Een studie van VS-6766 en Cetuximab bij patiënten met vergevorderde colorectale kanker

Inclusiecriteria:

• Moet documentatie van de ziekte kunnen tonen: deelnemers moeten gemetastaseerd colorectaal adenocarcinoom hebben met kirsten rat sarcoom virale oncogene homoloog (KRAS) mutaties, gedetecteerd door een door Clinical Laboratory Improvement Amendments gecertificeerde methode (tumor of ct-DNA), waarvoor geneesbare behandelingsmodaliteiten zijn geen optie.
• Deelnemers met de volgende KRAS-mutaties kunnen in het onderzoek worden opgenomen. Deze in aanmerking komende KRAS-mutaties zullen worden bevestigd door de studievoorzitter, dr. Shergill. Neem contact op met Dr. Shergill voor alle andere mutaties waarvan u denkt dat ze baat kunnen hebben bij deze behandeling.
• Moet een meetbare ziekte hebben volgens de responsevaluatiecriteria bij solide tumoren (RECIST 1.1).
• Moet progressie van de ziekte hebben gehad op 5-FU- of capecitabine-, oxaliplatine-, irinotecan- en bevacizumab-therapie of moet een wetenschappelijk verantwoorde reden hebben om deze therapieën niet te hebben gehad voorafgaand aan het onderzoek. Als de deelnemer hoge niveaus van MicroSatellite Instability (MSI-H) heeft, moet hij of zij aanbevolen immunotherapiemiddel(en) hebben gehad, d.w.z. anti-programmed death ligand 1 (L)1 met of zonder anti-CTLA4-middelen.
• Moet geen enkele behandeling hebben gehad met eerdere MEK-remmer (mitogeen-geactiveerde proteïnekinasekinaseremmer), anti-EGFR (antineoplastische epidermale groeifactorreceptor), KRAS, SOS1 (Zoon van Sevenless 1) en SHP2 (Src-homologie-2-domeinbevattend eiwit therapie met tyrosinefosfatase-2)-remmers.
• Deelnemers mogen geen chemotherapie, radiotherapie of grote operatie hebben ondergaan binnen 2 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Deelnemers mogen geen andere studiemiddelen gelijktijdig met de studiemedicatie krijgen.
• Niet zwanger en niet borstvoeding gevend, omdat bij dit onderzoek een onderzoeksmiddel betrokken is waarvan de genotoxische, mutagene en teratogene effecten op de zich ontwikkelende foetus en pasgeborene onbekend zijn. Daarom is alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd een negatieve zwangerschapstest vereist die ≤ 7 dagen voorafgaand aan de registratie is uitgevoerd. Negatieve serumzwangerschapstest is vereist voor alle vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden binnen 7 dagen na cyclus 1 dag. Alle patiënten moeten instemmen met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode: vrouwelijke patiënten tot 2 maanden na 30 dagen van de laatste dosis en mannelijke patiënten tot 90 dagen na de laatste dosis.
• Moet 18 jaar of ouder zijn.
• Moet een Eastern Cooperative Oncology Group Performance-status van 0-1 hebben
• Moet voldoen aan de vereiste klinische laboratoriumwaarden die zijn vastgesteld door de onderzoeksarts om aan te tonen dat de gezondheid van de deelnemer en de orgaanfunctie voldoen aan de vereisten om deel te nemen aan het onderzoek.
• Moet een adequate hartfunctie hebben, zoals klinisch bevestigd door de onderzoeksarts.
• Deelnemers met een humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-infectie die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie krijgen met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie.
• Voor deelnemers met een voorgeschiedenis van chronische hepatitis B-virusinfectie, moet de virale lading van het hepatitis B-virus (HBV) niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van hepatitis C (HCV)-infectie moeten zijn behandeld en genezen. Deelnemers met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben.
• Deelnemers met bekende onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) zijn uitgesloten. Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-metastasen mogen worden ingeschreven als ze zijn behandeld, en systemische steroïden zijn afgebouwd naar fysiologische doses (10 milligram (mg) of minder prednison of equivalent), en CZS-ziekte stabiel is geweest gedurende minimaal een maand op beeldvorming en klinisch. Uitzonderingen voor deelnemers met asymptomatische sub-centimetermetastasen die, naar de mening van de behandelend onderzoeker, geen interventie vereisen, kunnen mogelijk zijn na overleg en overeenstemming met de overkoepelende onderzoeksvoorzitter.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers met ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot: aanhoudende of actieve infectie die systemische behandeling vereist, symptomatisch congestief hartfalen, hartritmestoornissen, psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, hypertensie, gedefinieerd als systolische bloeddruk > 160 mmHg ondanks medische behandeling, myocardinfarct, onstabiele angina, coronaire bypassoperatie, coronaire angioplastiek of stenting < 12 maanden voorafgaand aan de screening.
• Deelnemers met een klinisch relevante coronaire hartziekte of een voorgeschiedenis van een myocardinfarct in de afgelopen 12 maanden of een hoog risico op ongecontroleerde aritmie of ongecontroleerde hartinsufficiëntie, of deelnemers met ongecontroleerde of slecht gecontroleerde hypertensie (>180 millimeter kwik (mmHg) systolisch of >130 mmHG diastolisch druk) krijgt mogelijk geen cetuximab.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van gecorrigeerde QT-interval (QTc)-verlenging, Brugada-syndroom, bekende voorgeschiedenis van QTc-verlenging of Torsades de Pointes.
• Deelnemers met een bekende COVID-19-infectie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis therapie zijn uitgesloten. Geschiedenis van het syndroom van Gilbert.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van recente rabdomyolyse in de afgelopen 3 maanden.
• Deelnemers met een actieve huidaandoening die in de afgelopen 12 maanden om systemische therapie hebben verzocht.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van neuromusculaire aandoeningen die verband houden met verhoogde creatinefosfokinase (CPK) (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie).
• Geschiedenis van andere maligniteiten die de naleving van het protocol of de interpretatie van resultaten kunnen beïnvloeden.
• Geschiedenis van curatief behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ carcinoom van de baarmoederhals is toegestaan. Proefpersonen met een maligniteit die curatief is behandeld, worden ook toegelaten als de maligniteit in remissie is geweest zonder behandeling gedurende ≥ 2 jaar voorafgaand aan cyclus 1, dag 1. Proefpersonen met gelokaliseerde prostaatkanker die curatief is behandeld, zullen worden toegestaan.
• Deelnemers die van plan zijn om na de eerste dosis studiebehandeling aan een nieuw inspannend oefenregime te beginnen (bijv. hardlopen of fietsen > 10 mph) vanwege het risico op CPK-verhoging.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van een malabsorptiesyndroom of ongecontroleerde misselijkheid, braken of diarree die volgens de behandelende onderzoeksarts de absorptie van orale onderzoeksmedicatie kunnen verstoren.

• Deelnemers met bewijs van zichtbare retinale pathologie of retinale degeneratieve ziekte bij screening oftalmologisch onderzoek waardoor de deelnemer een onaanvaardbaar risico loopt op oculaire gebeurtenissen. In verband met hun gezichtsvermogen en ooggezondheid moeten patiënten ook:

  • Geen voorgeschiedenis van glaucoom, voorgeschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO), predisponerende factoren voor RVO, waaronder ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde diabetes.
  • Geen geschiedenis hebben van netvliespathologie of bewijs van zichtbare netvliespathologie die wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO zoals gemeten door tonometrie, of andere significante oculaire pathologie, zoals anatomische afwijkingen die het risico op RVO verhogen
  • Patiënten mogen geen voorgeschiedenis hebben van erosie van het hoornvlies (instabiliteit van het hoornvliesepitheel), degeneratie van het hoornvlies, actieve of terugkerende keratitis en andere vormen van ernstige ontsteking van het oogoppervlak.
  • Patiënten mogen geen voorgeschiedenis van retinale degeneratieve ziekte hebben.
  • De patiënt mag geen neurosensorische netvliesloslating of neovasculaire maculaire degeneratie vertonen bij screening oftalmologisch onderzoek.
• Patiënten met een stoornis van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte (bijv. actieve ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie) zijn uitgesloten.
• Deelnemers mogen de afgelopen 6 maanden geen voorgeschiedenis van darmperforatie of darmfistels hebben gehad.
• Deelnemers met huidige graad 3 of hogere neuropathie zijn uitgesloten.
• Geen eerdere allogene stamcel- of vaste-orgaantransplantatie. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven zijn uitgesloten.
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een chemische of biologische samenstelling vergelijkbaar met die van cetuximab, of als de patiënt een voorgeschiedenis had van rood vleesallergie/tekenbeet.
• De deelnemer gebruikt medicijnen die in strijd zijn met de medicijnen die in het onderzoek worden toegediend.
• Deelnemers met bekende of vermoede allergie of overgevoeligheid voor VS-6766 of een van de niet-actieve ingrediënten, waaronder, maar niet beperkt tot, hydroxypropylmethylcellulose, mannitol, magnesiumstearaat.
• Als de deelnemer een voorgeschiedenis heeft van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een chemische of biologische samenstelling vergelijkbaar met die van cetuximab, of als de deelnemer een voorgeschiedenis van rood vleesallergie/tekenbeet had, moeten ze worden uitgesloten.
• Chronische gelijktijdige behandeling met sterke remmers van cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) is in deze studie niet toegestaan. Patiënten die sterke CYP3A4-remmers gebruiken, moeten het medicijn gedurende 14 dagen vóór registratie voor het onderzoek stopzetten. Zie paragraaf 8.1.9 voor meer informatie.
• Chronische gelijktijdige behandeling met sterke CYP3A4-inductoren is niet toegestaan. Patiënten moeten 14 dagen voor aanvang van de studiebehandeling met het geneesmiddel stoppen.
• Deelnemers moeten tijdens het gebruik van VS-6766 grapefruit, grapefruitsap, sint-janskruid en andere medicijnen (met of zonder recept), supplementen, kruidenremedies of voedingsmiddelen die sterke CYP3A4-remmers of -inductoren zijn, vermijden.