Eine Studie zu VS-6766 und Cetuximab bei Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Muss in der Lage sein, eine Dokumentation der Krankheit vorzuweisen: Die Teilnehmer müssen ein metastasiertes kolorektales Adenokarzinom mit Kirsten-Ratten-Sarkom-Virus-Onkogen-Homolog(KRAS)-Mutationen haben, die durch eine von Clinical Laboratory Improvement Amendments zertifizierte Methode (Tumor oder ct-DNA) nachgewiesen wurden, für die heilbare Behandlungsmodalitäten sind keine Option.
• Teilnehmer mit den folgenden KRAS-Mutationen können in die Studie aufgenommen werden. Diese geeigneten KRAS-Mutationen werden vom Studienleiter Dr. Shergill bestätigt. Bitte kontaktieren Sie Dr. Shergill für alle anderen Mutationen, die Ihrer Meinung nach von dieser Behandlung profitieren könnten.
• Muss eine messbare Krankheit pro Ansprechbewertungskriterium bei soliden Tumoren haben (RECIST 1.1).
• Muss eine Krankheitsprogression unter 5-FU- oder Capecitabin-, Oxaliplatin-, Irinotecan- und Bevacizumab-Therapie gehabt haben oder einen wissenschaftlich vertretbaren Grund dafür haben, diese Therapien vor der Studie nicht erhalten zu haben. Wenn der Teilnehmer ein hohes Maß an Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) aufweist, müssen ihm empfohlene Immuntherapeutika verabreicht worden sein, d. h. Anti-programmierter Todesligand 1 (L)1 mit oder ohne Anti-CTLA4-Wirkstoffe.
• Darf zuvor keine Behandlung mit MEK (Mitogen-aktivierte Proteinkinase-Kinase)-Inhibitor, Anti-EGFR (antineoplastischer epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor), KRAS, SOS1 (Son of Sevenless 1) und SHP2 (Src-Homologie-2-Domäne enthaltendes Protein) erhalten haben Tyrosinphosphatase-2)-Inhibitor-Therapie.
• Die Teilnehmer sollten sich innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studie keiner Chemotherapie, Strahlentherapie oder größeren Operation unterzogen haben.
• Die Teilnehmer sollten gleichzeitig mit den Studienmedikamenten keine anderen Studienwirkstoffe erhalten.
• Nicht schwanger und nicht stillend, da diese Studie einen Prüfstoff beinhaltet, dessen genotoxische, mutagene und teratogene Wirkungen auf den sich entwickelnden Fötus und das Neugeborene unbekannt sind. Daher ist nur für Frauen im gebärfähigen Alter ein negativer Schwangerschaftstest erforderlich, der ≤ 7 Tage vor der Registrierung durchgeführt wurde. Ein negativer Serum-Schwangerschaftstest ist für alle Patientinnen im gebärfähigen Alter innerhalb von 7 Tagen nach Zyklus 1 Tag erforderlich. Alle Patienten sollten damit einverstanden sein, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden: weibliche Patienten bis zu 2 Monate nach 30 Tagen der letzten Dosis und männliche Patienten bis zu 90 Tage nach der letzten Dosis.
• Muss 18 Jahre oder älter sein.
• Muss den Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0-1 haben
• Muss die vom Studienarzt festgelegten erforderlichen klinischen Laborwerte erfüllen, um zu zeigen, dass die Gesundheit und Organfunktion des Teilnehmers die Anforderungen erfüllt, um an der Studie teilzunehmen.
• Muss eine angemessene Herzfunktion haben, wie vom Studienarzt klinisch bestätigt.
• Teilnehmer mit einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), die eine wirksame antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten erhalten, sind für diese Studie geeignet.
• Bei Teilnehmern mit einer Vorgeschichte einer chronischen Hepatitis-B-Virusinfektion darf die Viruslast des Hepatitis-B-Virus (HBV) bei einer unterdrückenden Therapie nicht nachweisbar sein, falls angezeigt.
• Teilnehmer mit einer Hepatitis C (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Teilnehmer mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
• Teilnehmer mit bekannten unbehandelten Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS) sind ausgeschlossen. Patienten mit einer Vorgeschichte von ZNS-Metastasen dürfen aufgenommen werden, wenn sie behandelt wurden und die systemischen Steroide auf physiologische Dosen (10 Milligramm (mg) oder weniger Prednison oder Äquivalent) reduziert wurden und die ZNS-Erkrankung für mindestens stabil war einen Monat auf Bildgebung und klinisch. Ausnahmen für Teilnehmer mit asymptomatischen Subzentimeter-Metastasen, die nach Meinung des behandelnden Prüfarztes keine Intervention erfordern, können nach Absprache und Vereinbarung mit dem gesamten Studienleiter möglich sein.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: anhaltende oder aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, Bluthochdruck, definiert als systolischer Blutdruck > 160 mmHg trotz medizinischer Behandlung, Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stentimplantation < 12 Monate vor dem Screening.
• Teilnehmer mit klinisch relevanter koronarer Herzkrankheit oder Myokardinfarkt in der Vorgeschichte in den letzten 12 Monaten oder hohem Risiko für unkontrollierte Arrhythmie oder unkontrollierte Herzinsuffizienz oder solche mit unkontrollierter oder schlecht kontrollierter Hypertonie (> 180 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) systolisch oder > 130 mmHG diastolisch Druck) darf Cetuximab nicht erhalten.
• Teilnehmer mit einer korrigierten Verlängerung des QT-Intervalls (QTc) in der Vorgeschichte, Brugada-Syndrom, bekannter QTc-Verlängerung in der Vorgeschichte oder Torsades de Pointes.
• Teilnehmer mit bekannter COVID-19-Infektion innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Therapiedosis sind ausgeschlossen. Geschichte des Gilbert-Syndroms.
• Teilnehmer mit einer kürzlich aufgetretenen Rhabdomyolyse in den letzten 3 Monaten.
• Teilnehmer mit aktiver Hauterkrankung, die innerhalb der letzten 12 Monate eine systemische Therapie angefordert haben.
• Teilnehmer mit neuromuskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte, die mit einer erhöhten Kreatinphosphokinase (CPK) einhergehen (z. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie).
• Vorgeschichte einer anderen Malignität, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte.
• Die Anamnese eines kurativ behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut oder eines In-situ-Karzinoms des Gebärmutterhalses ist zulässig. Patienten mit einer bösartigen Erkrankung, die mit kurativer Absicht behandelt wurde, sind ebenfalls zugelassen, wenn die bösartige Erkrankung vor Zyklus 1, Tag 1, ≥ 2 Jahre ohne Behandlung in Remission war. Patienten mit lokalisiertem Prostatakrebs, der mit kurativer Absicht behandelt wurde, sind zugelassen erlaubt.
• Teilnehmer, die nach der ersten Dosis der Studienbehandlung ein neues anstrengendes Trainingsprogramm beginnen möchten (z. Laufen oder Radfahren > 10 mph) aufgrund des Risikos einer CPK-Erhöhung.
• Teilnehmer mit einem Malabsorptionssyndrom in der Vorgeschichte oder unkontrollierter Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall, die nach Ansicht des behandelnden Studienarztes die Aufnahme der oralen Studienmedikation beeinträchtigen können.

• Teilnehmer mit Anzeichen einer sichtbaren Netzhautpathologie oder einer degenerativen Erkrankung der Netzhaut bei einer ophthalmologischen Screening-Untersuchung, die den Teilnehmer einem inakzeptablen Risiko für Augenereignisse aussetzt. In Bezug auf ihre Sehkraft und Augengesundheit müssen Patienten außerdem:

  • Kein Glaukom in der Vorgeschichte, kein retinaler Venenverschluss (RVO) in der Vorgeschichte, prädisponierende Faktoren für RVO, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierter Diabetes.
  • Keine Netzhautpathologie in der Vorgeschichte oder Anzeichen einer sichtbaren Netzhautpathologie, die als Risikofaktor für RVO angesehen wird, gemessen durch Tonometrie, oder andere signifikante Augenpathologien, wie z. B. anatomische Anomalien, die das Risiko für RVO erhöhen
  • Die Patienten dürfen keine Vorgeschichte von Hornhauterosion (Instabilität des Hornhautepithels), Hornhautdegeneration, aktiver oder rezidivierender Keratitis und anderen Formen von schweren entzündlichen Erkrankungen der Augenoberfläche haben.
  • Die Patienten dürfen keine Vorgeschichte einer degenerativen Netzhauterkrankung haben.
  • Der Patient darf bei der ophthalmologischen Screening-Untersuchung keine neurosensorische Netzhautablösung oder neovaskuläre Makuladegeneration aufweisen.
• Patienten mit Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung (z. B. aktive ulzerative Erkrankung, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion) sind ausgeschlossen.
• Die Teilnehmer sollten in den letzten 6 Monaten keine Darmperforation oder Darmfisteln haben.
• Teilnehmer mit aktueller Neuropathie Grad 3 oder höher sind ausgeschlossen.
• Keine vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation. Schwangere oder stillende Frauen sind ausgeschlossen.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit chemischer oder biologischer Zusammensetzung zurückzuführen sind, die denen von Cetuximab ähnlich sind, oder wenn der Patient eine Allergie gegen rotes Fleisch/Zeckenstiche in der Vorgeschichte hatte.
• Der Teilnehmer nimmt Medikamente ein, die mit den in der Studie verabreichten Medikamenten in Konflikt stehen.
• Teilnehmer mit bekannter oder vermuteter Allergie oder Überempfindlichkeit gegen VS-6766 oder einen der inaktiven Inhaltsstoffe, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Hydroxypropylmethylcellulose, Mannit, Magnesiumstearat.
• Wenn der Teilnehmer in der Vergangenheit allergische Reaktionen auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie Cetuximab hatte oder wenn der Teilnehmer eine Allergie gegen rotes Fleisch/Zeckenbiss hatte, müssen sie ausgeschlossen werden.
• Eine chronische gleichzeitige Behandlung mit starken Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) ist in dieser Studie nicht erlaubt. Patienten, die starke CYP3A4-Inhibitoren einnehmen, müssen das Medikament 14 Tage vor der Registrierung für die Studie absetzen. Siehe Abschnitt 8.1.9 für mehr Informationen.
• Eine chronische gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren ist nicht erlaubt. Die Patienten müssen das Medikament 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung absetzen.
• Die Teilnehmer müssen Grapefruit, Grapefruitsaft, Johanniskraut und andere Medikamente (mit oder ohne Rezept), Nahrungsergänzungsmittel, pflanzliche Heilmittel oder Lebensmittel, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, vermeiden, während sie VS-6766 einnehmen.