Исследование VS-6766 и цетуксимаба у пациентов с запущенным колоректальным раком

Критерии включения:

• Должен быть в состоянии продемонстрировать документацию заболевания: участники должны иметь метастатическую колоректальную аденокарциному с мутациями гомолога вирусного онкогена саркомы крысы Кирстен (KRAS), обнаруженными любым сертифицированным методом по улучшению клинической лаборатории (опухоль или кт-ДНК), для которых излечимые методы лечения не вариант.
• В исследование могут быть включены участники со следующими мутациями KRAS. Эти подходящие мутации KRAS будут подтверждены руководителем исследования доктором Шергиллом. Пожалуйста, свяжитесь с доктором Шергиллом для всех других мутаций, которые, по вашему мнению, могут принести пользу от этого лечения.
• Должен иметь измеримое заболевание в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST 1.1).
• Должно быть прогрессирование заболевания на фоне терапии 5-фторурацилом или капецитабином, оксалиплатином, иринотеканом и бевацизумабом, или должна быть научно обоснованная причина отказа от этих видов терапии до исследования. Если у участника высокий уровень микросателлитной нестабильности (MSI-H), он должен был получить рекомендованный иммунотерапевтический агент (агенты), например, лиганд 1 (L) 1 против запрограммированной смерти с агентами против CTLA4 или без них.
• Должен не проходить лечение ингибитором MEK (митоген-активируемой протеинкиназы киназы), анти-EGFR (рецептором противоопухолевого эпидермального фактора роста), KRAS, SOS1 (Son of Sevenless 1) и SHP2 (белок, содержащий домен Src гомологии-2). терапия ингибиторами тирозинфосфатазы-2).
• Участники не должны были проходить химиотерапию, лучевую терапию или серьезное хирургическое вмешательство в течение 2 недель до включения в исследование.
• Участники не должны получать какие-либо другие исследуемые препараты одновременно с исследуемыми препаратами.
• Не беременным и не кормящим грудью, поскольку в этом исследовании используется исследуемый агент, генотоксическое, мутагенное и тератогенное действие которого на развивающийся плод и новорожденного неизвестно. Таким образом, только для женщин детородного возраста требуется отрицательный тест на беременность, сделанный ≤ 7 дней до регистрации. Отрицательный сывороточный тест на беременность требуется для всех пациенток детородного возраста в течение 7 дней после 1 дня цикла. Все пациенты должны согласиться на использование высокоэффективного метода контрацепции: пациентки женского пола до 2 месяцев после 30 дней приема последней дозы и пациенты мужского пола до 90 дней приема последней дозы.
• Должно быть 18 лет или старше.
• Должен иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы 0-1.
• Должен соответствовать требуемым клиническим лабораторным значениям, установленным врачом-исследователем, чтобы показать, что здоровье участника и функция органов соответствуют требованиям для участия в исследовании.
• Должна быть адекватная сердечная функция, что клинически подтверждено врачом-исследователем.
• Участники с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), которые проходят эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
• Для участников с хронической инфекцией вируса гепатита В в анамнезе вирусная нагрузка вируса гепатита В (ВГВ) должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.
• Участники с историей инфекции гепатита С (ВГС) должны были лечиться и вылечиться. Участники с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Участники с известными нелечеными метастазами в центральной нервной системе (ЦНС) исключаются. Пациентам с метастазами в ЦНС в анамнезе разрешается участвовать, если они получали лечение, а системные стероиды были снижены до физиологических доз (10 миллиграммов (мг) или меньше преднизолона или эквивалента), а заболевание ЦНС было стабильным в течение как минимум один месяц на визуализации и клинически. Исключения для участников с бессимптомными субсантиметровыми метастазами, которые, по мнению лечащего исследователя, не требуют вмешательства, могут быть возможны после обсуждения и согласования с общим председателем исследования.

Критерий исключения:

• Участники с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего: текущую или активную инфекцию, требующую системного лечения, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, сердечную аритмию, психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, гипертонию, определяемую как систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст., несмотря на медикаментозное лечение, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование менее чем за 12 месяцев до скрининга.
• Участники с клинически значимым заболеванием коронарной артерии или инфарктом миокарда в анамнезе за последние 12 месяцев или с высоким риском неконтролируемой аритмии или неконтролируемой сердечной недостаточности, или с неконтролируемой или плохо контролируемой гипертензией (>180 миллиметров ртутного столба (мм рт.ст.) систолическое или >130 мм рт.ст. диастолическое давления) могут не получать цетуксимаб.
• Участники с историей удлинения скорректированного интервала QT (QTc), синдрома Бругада, известной историей удлинения интервала QTc или Torsades de Pointes.
• Исключаются участники с известной инфекцией COVID-19 в течение 28 дней до первой дозы терапии. История синдрома Жильбера.
• Участники с историей недавнего рабдомиолиза в течение последних 3 месяцев.
• Участники с активным кожным заболеванием, обратившиеся за системной терапией в течение последних 12 месяцев.
• Участники с нервно-мышечными расстройствами в анамнезе, связанными с повышенным уровнем креатинфосфокиназы (КФК) (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия).
• История других злокачественных новообразований, которые могли повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов.
• Допускается наличие в анамнезе радикально пролеченной базально- или плоскоклеточной карциномы кожи или карциномы in situ шейки матки. Субъекты со злокачественным новообразованием, которое лечили с лечебной целью, также будут допущены, если злокачественное новообразование находилось в стадии ремиссии без лечения в течение ≥ 2 лет до цикла 1, день 1. Субъекты с локализованным раком предстательной железы, пролеченные с лечебной целью, будут позволил.
• Участники, планирующие приступить к новому режиму интенсивных упражнений после первой дозы исследуемого препарата (например, бег или езда на велосипеде со скоростью > 10 миль в час) из-за риска повышения КФК.
• Участники с синдромом мальабсорбции в анамнезе или неконтролируемой тошнотой, рвотой или диареей, которые, по мнению лечащего врача-исследователя, могут препятствовать всасыванию перорального исследуемого препарата.

• Участники с признаками видимой патологии сетчатки или дегенеративного заболевания сетчатки при скрининговом офтальмологическом обследовании, что подвергает участника неприемлемому риску глазных событий. Что касается их зрения и здоровья глаз, пациенты также должны:

  • Отсутствие в анамнезе глаукомы, окклюзии вен сетчатки (ОКВ) в анамнезе, предрасполагающих факторов к ОВС, включая неконтролируемую артериальную гипертензию, неконтролируемый диабет.
  • Отсутствие в анамнезе патологии сетчатки или признаков видимой патологии сетчатки, которая считается фактором риска развития ОВС по данным тонометрии, или другой значимой глазной патологии, такой как анатомические аномалии, повышающие риск ОВС.
  • Пациенты не должны иметь в анамнезе эрозию роговицы (нестабильность эпителия роговицы), дегенерацию роговицы, активный или рецидивирующий кератит и другие формы серьезных воспалительных состояний поверхности глаза.
  • Пациенты не должны иметь в анамнезе дегенеративных заболеваний сетчатки.
  • У пациента не должно быть нейросенсорной отслойки сетчатки или неоваскулярной дегенерации желтого пятна при скрининговом офтальмологическом обследовании.
• Исключаются пациенты с нарушением функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечными заболеваниями (например, активная язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки).
• У участников не должно быть в анамнезе перфорации кишечника или кишечных свищей за последние 6 месяцев.
• Исключаются участники с текущей невропатией 3 степени или выше.
• Отсутствие предшествующей аллогенной трансплантации стволовых клеток или паренхиматозных органов. Беременные и кормящие женщины исключены.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями химического или биологического состава, сходными с цетуксимабом, или если у пациента в анамнезе была аллергия на красное мясо/укусы клещей.
• Участник принимает любые лекарства, противоречащие лекарствам, принимаемым в исследовании.
• Участники с известной или предполагаемой аллергией или гиперчувствительностью к VS-6766 или любому из неактивных ингредиентов, которые включают, помимо прочего, гидроксипропилметилцеллюлозу, маннит, стеарат магния.
• Если у участника в анамнезе были аллергические реакции, связанные с соединениями химического или биологического состава, сходными с цетуксимабом, или если у участника в анамнезе была аллергия на красное мясо/укусы клещей, они должны быть исключены.
• Длительное одновременное лечение сильными ингибиторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) не допускается в этом исследовании. Пациенты, принимающие сильные ингибиторы CYP3A4, должны прекратить прием препарата за 14 дней до регистрации в исследовании. См. раздел 8.1.9. для дополнительной информации.
• Длительное одновременное лечение сильными индукторами CYP3A4 не допускается. Пациенты должны прекратить прием препарата за 14 дней до начала исследуемого лечения.
• Участники должны избегать употребления грейпфрута, грейпфрутового сока, зверобоя и других лекарств (с рецептами или без них), добавок, растительных лекарственных средств или продуктов, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 во время приема VS-6766.