Uno studio su VS-6766 e Cetuximab in pazienti con carcinoma colorettale avanzato

Criterio di inclusione:

• Deve essere in grado di mostrare la documentazione della malattia: i partecipanti devono avere un adenocarcinoma colorettale metastatico con mutazioni KRAS (viral oncogene homolog) del sarcoma di Kirsten rat, rilevate da qualsiasi metodo certificato da Clinical Laboratory Improvement Amendments (tumore o ct-DNA), per le quali modalità di trattamento curabili non sono un'opzione.
• I partecipanti con le seguenti mutazioni KRAS possono essere inclusi nello studio. Queste mutazioni KRAS ammissibili saranno confermate dal presidente dello studio, il dottor Shergill. Si prega di contattare il Dr. Shergill per tutte le altre mutazioni che si ritiene possano beneficiare di questo trattamento.
• Deve avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST 1.1).
• - Deve aver avuto progressione della malattia in terapia con 5-FU o capecitabina, oxaliplatino, irinotecan e bevacizumab o deve avere una ragione scientificamente giustificabile per non aver avuto queste terapie prima del processo. Se il partecipante ha alti livelli di instabilità microsatellitare (MSI-H), deve aver ricevuto uno o più agenti immunoterapici raccomandati, ad esempio ligando anti-morte programmata 1 (L) 1 con o senza agenti anti-CTLA4.
• Non deve aver subito alcun trattamento con un precedente inibitore di MEK (proteina chinasi chinasi attivata dal mitogeno), anti-EGFR (recettore del fattore di crescita epidermico antineoplastico), KRAS, SOS1 (Figlio di sette senza sette 1) e SHP2 (Src homology-2 domain-containing protein terapia con inibitori della tirosina fosfatasi-2).
• I partecipanti non avrebbero dovuto sottoporsi a chemioterapia, radioterapia o chirurgia maggiore entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio.
• I partecipanti non devono ricevere altri agenti dello studio in concomitanza con i farmaci dello studio.
• Non incinta e non allatta, perché questo studio coinvolge un agente sperimentale i cui effetti genotossici, mutageni e teratogeni sullo sviluppo del feto e del neonato sono sconosciuti. Pertanto, solo per le donne in età fertile, è richiesto un test di gravidanza negativo eseguito ≤ 7 giorni prima della registrazione. Il test di gravidanza su siero negativo è richiesto per tutte le pazienti di sesso femminile in età fertile entro 7 giorni dal ciclo 1 giorno. Tutti i pazienti devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace: pazienti di sesso femminile fino a 2 mesi dopo 30 giorni dall'ultima dose e pazienti di sesso maschile fino a 90 giorni dall'ultima dose.
• Deve avere almeno 18 anni.
• Deve avere lo stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group di 0-1
• Deve soddisfare i valori di laboratorio clinici richiesti stabiliti dal medico dello studio per dimostrare che la salute e la funzione degli organi del partecipante soddisfano i requisiti per partecipare allo studio.
• - Deve avere una funzione cardiaca adeguata come confermato clinicamente dal medico dello studio.
• I partecipanti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) che sono in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono idonei per questo studio.
• Per i partecipanti con una storia di infezione cronica da virus dell'epatite B, la carica virale del virus dell'epatite B (HBV) non deve essere rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.
• I partecipanti con una storia di infezione da epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i partecipanti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile.
• Sono esclusi i partecipanti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) note non trattate. I pazienti con una storia di metastasi del SNC possono arruolarsi se sono stati trattati e gli steroidi sistemici sono stati ridotti gradualmente a dosi fisiologiche (10 milligrammi (mg) o meno di prednisone o equivalente) e la malattia del SNC è rimasta stabile per un minimo di un mese sull'imaging e clinicamente. Eccezioni per i partecipanti con metastasi sub-centimetriche asintomatiche che, secondo l'opinione dello sperimentatore curante, non richiedono intervento possono essere possibili previa discussione e accordo con il presidente dello studio generale.

Criteri di esclusione:

• Partecipanti con malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a: infezione in corso o attiva che richiede un trattamento sistemico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, aritmia cardiaca, malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, ipertensione, definita come pressione arteriosa sistolica> 160 mmHg nonostante la gestione medica, infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent < 12 mesi prima dello screening.
• - Partecipanti con malattia coronarica clinicamente rilevante o storia di infarto del miocardio negli ultimi 12 mesi o ad alto rischio di aritmia incontrollata o insufficienza cardiaca incontrollata, o quelli con ipertensione incontrollata o scarsamente controllata (> 180 millimetri di mercurio (mmHg) sistolica o > 130 mmHG diastolica pressioni) potrebbero non ricevere cetuximab.
• - Partecipanti con storia di prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc), sindrome di Brugada, storia nota di prolungamento dell'intervallo QTc o Torsades de Pointes.
• Sono esclusi i partecipanti con infezione da COVID-19 nota entro 28 giorni prima della prima dose di terapia. Storia della sindrome di Gilbert.
• - Partecipanti con storia di rabdomiolisi recente negli ultimi 3 mesi.
• - Partecipanti con disturbo della pelle attivo che ha richiesto una terapia sistemica negli ultimi 12 mesi.
• Partecipanti con una storia di disturbi neuromuscolari associati a livelli elevati di creatina fosfochinasi (CPK) (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale).
• Storia di altri tumori maligni che potrebbero influire sulla conformità al protocollo o all'interpretazione dei risultati.
• È consentita la storia di carcinoma a cellule basali o squamose della pelle trattato in modo curativo o di carcinoma in situ della cervice. I soggetti con un tumore maligno che è stato trattato con intento curativo saranno ammessi anche se il tumore maligno è stato in remissione senza trattamento per ≥ 2 anni prima del Ciclo 1, Giorno 1. I soggetti con carcinoma prostatico localizzato che è stato trattato con intento curativo saranno consentito.
• - Partecipanti che intendono intraprendere un nuovo regime di esercizio fisico intenso dopo la prima dose del trattamento in studio (ad es. correre o andare in bicicletta > 10 mph) a causa del rischio di elevazione del CPK.
• - Partecipanti con anamnesi di sindrome da malassorbimento o nausea, vomito o diarrea incontrollati che possono interferire con l'assorbimento del farmaco orale in studio secondo l'opinione del medico curante dello studio.

• - Partecipanti con evidenza di patologia retinica visibile o malattia degenerativa della retina all'esame oftalmologico di screening che espone il partecipante a un rischio inaccettabile di eventi oculari. In relazione alla vista e alla salute degli occhi, i pazienti devono anche:

  • Non avere una storia di glaucoma, storia di occlusione venosa retinica (RVO), fattori predisponenti per RVO, tra cui ipertensione non controllata, diabete non controllato.
  • Non avere una storia di patologia retinica o evidenza di patologia retinica visibile considerata un fattore di rischio per RVO misurata mediante tonometria o altra patologia oculare significativa, come anomalie anatomiche che aumentano il rischio di RVO
  • I pazienti non devono avere una storia di erosione corneale (instabilità dell'epitelio corneale), degenerazione corneale, cheratite attiva o ricorrente e altre forme di gravi condizioni infiammatorie della superficie oculare.
  • I pazienti non devono avere una storia di malattia degenerativa della retina.
  • Il paziente non deve presentare presenza di distacco di retina neurosensoriale o degenerazione maculare neovascolare all'esame oftalmologico di screening.
• Sono esclusi i pazienti con compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale (ad es. malattia ulcerosa attiva, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue).
• I partecipanti non devono avere una storia di perforazione intestinale o fistole intestinali negli ultimi 6 mesi.
• Sono esclusi i partecipanti con attuale neuropatia di grado 3 o superiore.
• Nessun precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi. Sono escluse le donne in gravidanza o allattamento.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a quelle del cetuximab, o se il paziente aveva una storia di allergia alla carne rossa/morso di zecca.
• Il partecipante assume qualsiasi farmaco che sia in conflitto con i farmaci somministrati nello studio.
• Partecipanti con allergia o ipersensibilità nota o sospetta a VS-6766 o a uno qualsiasi degli ingredienti inattivi che includono, ma non sono limitati a, idrossipropilmetilcellulosa, mannitolo, magnesio stearato.
• Se il partecipante ha una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a quelle del cetuximab, o se il partecipante aveva una storia di allergia alla carne rossa/morso di zecca, devono essere esclusi.
• Il trattamento concomitante cronico con forti inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) non è consentito in questo studio. I pazienti che assumono forti inibitori del CYP3A4 devono interrompere il farmaco per 14 giorni prima della registrazione allo studio. Vedere la sezione 8.1.9 per maggiori informazioni.
• Il trattamento concomitante cronico con forti induttori del CYP3A4 non è consentito. I pazienti devono interrompere il farmaco 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• I partecipanti devono evitare pompelmo, succo di pompelmo, erba di San Giovanni e altri farmaci (con o senza prescrizione medica), integratori, rimedi erboristici o alimenti che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4 durante il trattamento con VS-6766.