En studie av VS-6766 og Cetuximab hos pasienter med avansert kolorektal kreft

Inklusjonskriterier:

• Må kunne vise dokumentasjon på sykdom: Deltakerne må ha metastatisk kolorektalt adenokarsinom med kirsten rottesarkom viral onkogen homolog (KRAS) mutasjoner, oppdaget av en hvilken som helst klinisk laboratorieforbedringsendringer-sertifisert metode (tumor eller ct-DNA), for hvilke kurerbare behandlingsmodaliteter er ikke et alternativ.
• Deltakere med følgende KRAS-mutasjoner kan inkluderes i studien. Disse kvalifiserte KRAS-mutasjonene vil bli bekreftet av studieleder, Dr. Shergill. Ta kontakt med Dr. Shergill for alle andre mutasjoner som du føler kan ha nytte av denne behandlingen.
• Må ha målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST 1.1).
• Må ha hatt progresjon av sykdom ved behandling med 5-FU eller kapecitabin, oksaliplatin, irinotekan og bevacizumab eller må ha en vitenskapelig forsvarlig grunn for ikke å ha hatt disse behandlingene før utprøving. Hvis deltakeren har høye nivåer av MicroSatellite Instability (MSI-H), må de ha hatt anbefalt(e) immunterapimiddel, dvs. antiprogrammert dødsligand 1 (L)1 med eller uten anti-CTLA4-midler.
• Må ikke ha hatt noen behandling med tidligere MEK (mitogen-aktivert proteinkinase kinase) hemmer, anti-EGFR (antineoplastisk epidermal vekstfaktor reseptor), KRAS, SOS1 (Sønn av sevenless 1) og SHP2 (Src homology-2 domene-holdig protein tyrosinfosfatase-2)-hemmerbehandling.
• Deltakerne skal ikke ha hatt kjemoterapi, strålebehandling eller større operasjoner innen 2 uker før de gikk inn i studien.
• Deltakerne bør ikke motta andre studiemidler samtidig med studiemedikamentene.
• Ikke gravid og ikke ammende, fordi denne studien involverer et undersøkelsesmiddel hvis genotoksiske, mutagene og teratogene effekter på fosteret og nyfødte under utvikling er ukjent. Derfor, kun for kvinner i fertil alder, kreves en negativ graviditetstest utført ≤ 7 dager før registrering. Negativ serumgraviditetstest er nødvendig for alle kvinnelige pasienter i fertil alder innen 7 dager etter syklus 1 dag. Alle pasienter bør samtykke i å bruke svært effektiv prevensjonsmetode: kvinnelige pasienter opptil 2 måneder etter 30 dager etter siste dose og mannlige pkt opptil 90 dager etter siste dose.
• Må være 18 år eller eldre.
• Må ha Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus på 0-1
• Må oppfylle nødvendige kliniske laboratorieverdier satt av studielegen for å vise deltakerens helse og organfunksjon oppfyller kravene for å være i studien.
• Må ha tilstrekkelig hjertefunksjon som klinisk bekreftet av studielegen.
• Deltakere med humant immunsviktvirus (HIV)-infisert som er på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien.
• For deltakere med en historie med kronisk hepatitt B-virusinfeksjon, må virusmengden for hepatitt B-virus (HBV) være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert.
• Deltakere med en historie med hepatitt C (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For deltakere med HCV-infeksjon som for øyeblikket er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde.
• Deltakere med kjente ubehandlede metastaser fra sentralnervesystemet (CNS) er ekskludert. Pasienter med tidligere CNS-metastaser har tillatelse til å melde seg inn dersom de har blitt behandlet, og systemiske steroider har blitt redusert til fysiologiske doser (10 milligram (mg) eller mindre av prednison eller tilsvarende), og CNS-sykdommen har vært stabil i minimum av en måned på bildediagnostikk og klinisk. Unntak for deltakere med asymptomatiske subcentimetermetastaser som, etter den behandlende utrederens oppfatning, ikke krever intervensjon, kan være mulig etter diskusjon og avtale med den overordnede studielederen.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere med ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til: pågående eller aktiv infeksjon som krever systemisk behandling, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, hjertearytmi, psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav, hypertensjon, definert som systolisk blodtrykk > 160 mmHg til tross for medisinsk behandling, hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting < 12 måneder før screening.
• Deltakere med klinisk relevant koronarsykdom eller historie med hjerteinfarkt de siste 12 månedene eller høy risiko for ukontrollert arytmi eller ukontrollert hjerteinsuffisiens, eller de med ukontrollert eller dårlig kontrollert hypertensjon (>180 millimeter kvikksølv (mmHg) systolisk eller >130 mmHG trykk) får kanskje ikke cetuximab.
• Deltakere med historie med korrigert QT-intervall (QTc)-forlengelse, Brugada-syndrom, kjent historie med QTc-forlengelse eller Torsades de Pointes.
• Deltakere med kjent COVID-19-infeksjon innen 28 dager før første dose av behandlingen er ekskludert. Historie om Gilberts syndrom.
• Deltakere med tidligere rabdomyolyse i løpet av de siste 3 månedene.
• Deltakere med aktiv hudlidelse som har bedt om systemisk behandling i løpet av de siste 12 månedene.
• Deltakere med en historie med nevromuskulære lidelser som er assosiert med forhøyet kreatinfosfokinase (CPK) (f. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi).
• Anamnese med annen malignitet som kan påvirke overholdelse av protokollen eller tolkning av resultater.
• Anamnese med kurativt behandlet basal- eller plateepitelkarsinom i huden eller in situ karsinom i livmorhalsen er tillatt. Pasienter med en malignitet som har blitt behandlet med kurativ hensikt vil også bli tillatt dersom maligniteten har vært i remisjon uten behandling i ≥ 2 år før syklus 1, dag 1. Pasienter med lokalisert prostatakreft som har blitt behandlet med kurativ hensikt vil bli tillatt.
• Deltakere som planlegger å ta fatt på et nytt anstrengende treningsregime etter den første dosen av studiebehandlingen (f. løping eller sykling > 10 mph) på grunn av risiko for CPK-økning.
• Deltakere med tidligere malabsorpsjonssyndrom eller ukontrollert kvalme, oppkast eller diaré som kan forstyrre absorpsjonen av orale studiemedisiner etter den behandlende studielegens mening.

• Deltakere med tegn på synlig retinal patologi eller retinal degenerativ sykdom ved screening oftalmologisk undersøkelse som setter deltakeren i en uakseptabel risiko for okulære hendelser. Relatert til deres syn og øyehelse, må pasienter også:

  • Har ikke hatt glaukom i anamnesen, tidligere retinal veneokklusjon (RVO), predisponerende faktorer for RVO, inkludert ukontrollert hypertensjon, ukontrollert diabetes.
  • Ikke ha tidligere retinal patologi eller bevis på synlig retinal patologi som anses som en risikofaktor for RVO målt ved tonometri, eller annen signifikant okulær patologi, for eksempel anatomiske abnormiteter som øker risikoen for RVO
  • Pasienter må ikke ha hatt hornhinneerosjon (ustabilitet av hornhinneepitel), hornhinnedegenerasjon, aktiv eller tilbakevendende keratitt og andre former for alvorlige inflammatoriske tilstander på okulære overflater.
  • Pasienter må ikke ha tidligere hatt retinal degenerativ sykdom.
  • Pasienten må ikke ha tilstedeværelse av nevrosensorisk netthinneavløsning, eller neovaskulær makuladegenerasjon ved screening oftalmologisk undersøkelse.
• Pasienter med nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom (f.eks. aktiv ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon) er ekskludert.
• Deltakerne skal ikke ha hatt tarmperforering eller tarmfistler de siste 6 månedene.
• Deltakere med nåværende grad 3 eller høyere nevropati er ekskludert.
• Ingen tidligere allogen stamcelle eller solid organtransplantasjon. Kvinner som er gravide eller ammer er ekskludert.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med kjemisk eller biologisk sammensetning som ligner på cetuximab, eller hvis pasienten hadde rødt kjøttallergi/flåttbitthistorie.
• Deltakeren bruker alle medisiner som er i konflikt med stoffene administrert i studien.
• Deltakere med kjent eller mistenkt allergi eller overfølsomhet overfor VS-6766 eller noen av de inaktive ingrediensene som inkluderer, men er ikke begrenset til, hydroksypropylmetylcellulose, mannitol, magnesiumstearat.
• Hvis deltakeren har en historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med kjemisk eller biologisk sammensetning som ligner på cetuximab, eller hvis deltakeren har hatt rødt kjøttallergi/flåttbitt, må de ekskluderes.
• Kronisk samtidig behandling med sterke hemmere av Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) er ikke tillatt i denne studien. Pasienter på sterke CYP3A4-hemmere må seponere legemidlet i 14 dager før registrering i studien. Se avsnitt 8.1.9 for mer informasjon.
• Kronisk samtidig behandling med sterke CYP3A4-induktorer er ikke tillatt. Pasienter må seponere medikamentet 14 dager før start av studiebehandling.
• Deltakerne må unngå grapefrukt, grapefruktjuice, johannesurt og andre medisiner (med eller uten resepter), kosttilskudd, urtemedisiner eller matvarer som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A4 mens de bruker VS-6766.