Um estudo de VS-6766 e cetuximabe em pacientes com câncer colorretal avançado

Critério de inclusão:

• Deve ser capaz de mostrar a documentação da doença: os participantes devem ter adenocarcinoma colorretal metastático com mutações homólogas oncogênicas virais do sarcoma de rato Kirsten (KRAS), detectadas por qualquer método certificado por Alterações de Melhoria de Laboratório Clínico (tumor ou ct-DNA), para o qual modalidades de tratamento curáveis não são uma opção.
• Os participantes com as seguintes mutações KRAS podem ser incluídos no estudo. Essas mutações KRAS elegíveis serão confirmadas pelo presidente do estudo, Dr. Shergill. Entre em contato com o Dr. Shergill para todas as outras mutações que você acha que podem se beneficiar deste tratamento.
• Deve ter doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST 1.1).
• Deve ter tido progressão da doença em terapia com 5-FU ou capecitabina, oxaliplatina, irinotecano e bevacizumabe ou deve ter uma razão cientificamente justificável para não ter feito essas terapias antes do estudo. Se o participante tiver altos níveis de instabilidade do microsatélite (MSI-H), ele deve ter recomendado agente(s) de imunoterapia, ou seja, anti-ligante de morte programada 1 (L)1 com ou sem agentes anti-CTLA4.
• Não deve ter feito nenhum tratamento anterior com inibidor de MEK (proteína quinase quinase ativada por mitógeno), anti-EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico antineoplásico), KRAS, SOS1 (Son of sevenless 1) e SHP2 (Src homology-2 domain-containing protein terapia com inibidores de tirosina fosfatase-2).
• Os participantes não deveriam ter feito quimioterapia, radioterapia ou cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas antes de entrar no estudo.
• Os participantes não devem receber nenhum outro agente do estudo concomitantemente com os medicamentos do estudo.
• Não grávida e não amamentando, porque este estudo envolve um agente experimental cujos efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos no feto em desenvolvimento e no recém-nascido são desconhecidos. Portanto, apenas para mulheres com potencial para engravidar, é necessário um teste de gravidez negativo feito ≤ 7 dias antes do registro. O teste de gravidez com soro negativo é necessário para todas as pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar dentro de 7 dias do ciclo 1 dia. Todos os pacientes devem concordar em usar método contraceptivo altamente eficaz: paciente do sexo feminino até 2 meses após 30 dias da última dose e pacientes do sexo masculino até 90 dias da última dose.
• Deve ter 18 anos ou mais.
• Deve ter o status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0-1
• Deve atender aos valores laboratoriais clínicos exigidos definidos pelo médico do estudo para mostrar que a saúde e a função do órgão do participante atendem aos requisitos para estar no estudo.
• Deve ter função cardíaca adequada, conforme confirmado clinicamente pelo médico do estudo.
• Os participantes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) que estão em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo.
• Para participantes com histórico de infecção crônica pelo vírus da hepatite B, a carga viral do vírus da hepatite B (HBV) deve ser indetectável em terapia supressiva, se indicada.
• Os participantes com histórico de infecção por hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para os participantes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável.
• Os participantes com metástases conhecidas do Sistema Nervoso Central (SNC) não tratadas são excluídos. Pacientes com histórico de metástases no SNC podem se inscrever se tiverem sido tratados e os esteróides sistêmicos tiverem sido reduzidos a doses fisiológicas (10 miligramas (mg) ou menos de prednisona ou equivalente) e a doença do SNC estiver estável por um período mínimo de um mês em imagem e clinicamente. Exceções para participantes com metástases subcentimétricas assintomáticas que, na opinião do investigador do tratamento, não requerem intervenção podem ser possíveis após discussão e acordo com o presidente geral do estudo.

Critério de exclusão:

• Participantes com doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitado a: infecção ativa ou em curso que requer tratamento sistêmico, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca, doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo, hipertensão, definida como pressão arterial sistólica > 160 mmHg apesar do tratamento médico, infarto do miocárdio, angina instável, revascularização do miocárdio, angioplastia coronária ou stent < 12 meses antes da triagem.
• Participantes com doença arterial coronariana clinicamente relevante ou história de infarto do miocárdio nos últimos 12 meses ou alto risco de arritmia descontrolada ou insuficiência cardíaca descontrolada, ou aqueles com hipertensão descontrolada ou mal controlada (>180 milímetros de mercúrio (mmHg) sistólica ou >130 mmHG diastólica pressões) podem não receber cetuximabe.
• Participantes com história de prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc), síndrome de Brugada, história conhecida de prolongamento do QTc ou Torsades de Pointes.
• Os participantes com infecção conhecida por COVID-19 dentro de 28 dias antes da primeira dose da terapia são excluídos. História da síndrome de Gilbert.
• Participantes com história de rabdomiólise recente nos últimos 3 meses.
• Participantes com doença de pele ativa que solicitaram terapia sistêmica nos últimos 12 meses.
• Participantes com histórico de distúrbios neuromusculares associados a elevação da creatina fosfoquinase (CPK) (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal).
• História de outra malignidade que possa afetar o cumprimento do protocolo ou a interpretação dos resultados.
• História de carcinoma basocelular ou escamoso tratado curativamente da pele ou carcinoma in situ do colo do útero são permitidos. Indivíduos com uma malignidade que foi tratada com intenção curativa também serão permitidos se a malignidade estiver em remissão sem tratamento por ≥ 2 anos antes do Ciclo 1, Dia 1. Indivíduos com câncer de próstata localizado que foi tratado com intenção curativa serão permitido.
• Os participantes que planejam embarcar em um novo regime de exercícios extenuantes após a primeira dose do tratamento do estudo (por exemplo, correr ou andar de bicicleta > 10 mph) devido ao risco de elevação de CPK.
• Participantes com histórico de síndrome de má absorção ou náuseas, vômitos ou diarreia descontrolados que possam interferir na absorção da medicação oral do estudo na opinião do médico assistente do estudo.

• Participantes com evidência de patologia retiniana visível ou doença degenerativa retiniana em exame oftalmológico de triagem que coloque o participante em risco inaceitável de eventos oculares. Relacionado à sua visão e saúde ocular, os pacientes também devem:

  • Não ter histórico de glaucoma, histórico de oclusão da veia retiniana (RVO), fatores predisponentes para RVO, incluindo hipertensão não controlada, diabetes não controlada.
  • Não ter histórico de patologia retiniana ou evidência de patologia retiniana visível que seja considerada um fator de risco para RVO medido por tonometria ou outra patologia ocular significativa, como anormalidades anatômicas que aumentam o risco de RVO
  • Os pacientes não devem ter histórico de erosão da córnea (instabilidade do epitélio da córnea), degeneração da córnea, ceratite ativa ou recorrente e outras formas de condições inflamatórias graves da superfície ocular.
  • Os pacientes não devem ter histórico de doença degenerativa da retina.
  • O paciente não deve apresentar descolamento de retina neurossensorial ou degeneração macular neovascular no exame oftalmológico de triagem.
• Pacientes com comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal (por exemplo, doença ulcerativa ativa, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado) são excluídos.
• Os participantes não deveriam ter história de perfuração intestinal ou fístulas intestinais nos últimos 6 meses.
• Os participantes com neuropatia atual de Grau 3 ou superior são excluídos.
• Sem células-tronco alogênicas anteriores ou transplante de órgãos sólidos. Excluem-se as mulheres grávidas ou a amamentar.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhantes aos do cetuximabe, ou se o paciente apresentava histórico de alergia a carne vermelha/picada de carrapato.
• O participante está tomando qualquer medicamento que entre em conflito com os medicamentos administrados no estudo.
• Participantes com alergia conhecida ou suspeita ou hipersensibilidade ao VS-6766 ou a qualquer um dos ingredientes inativos que incluem, mas não se limitam a, hidroxipropilmetilcelulose, manitol, estearato de magnésio.
• Se o participante tiver histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhantes aos do cetuximabe, ou se o participante tiver histórico de alergia a carne vermelha/picada de carrapato, ele deve ser excluído.
• O tratamento crônico concomitante com fortes inibidores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) não é permitido neste estudo. Pacientes em uso de inibidores potentes do CYP3A4 devem descontinuar o medicamento por 14 dias antes do registro no estudo. Consulte a Seção 8.1.9 Para maiores informações.
• Não é permitido o tratamento concomitante crônico com indutores potentes do CYP3A4. Os pacientes devem descontinuar o medicamento 14 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Os participantes devem evitar toranja, suco de toranja, erva de São João e outros medicamentos (com ou sem receita médica), suplementos, remédios fitoterápicos ou alimentos que sejam fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 enquanto estiverem tomando o VS-6766.