Un estudio de VS-6766 y cetuximab en pacientes con cáncer colorrectal avanzado

Criterios de inclusión:

• Debe poder mostrar documentación de la enfermedad: los participantes deben tener adenocarcinoma colorrectal metastásico con mutaciones del homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata de Kirsten (KRAS), detectadas por cualquier método certificado por las enmiendas de mejora del laboratorio clínico (tumor o ct-DNA), para las cuales las modalidades de tratamiento curables no son una opción.
• Los participantes con las siguientes mutaciones de KRAS pueden incluirse en el estudio. Estas mutaciones KRAS elegibles serán confirmadas por el presidente del estudio, el Dr. Shergill. Comuníquese con el Dr. Shergill para todas las demás mutaciones que considere que pueden beneficiarse de este tratamiento.
• Debe tener una enfermedad medible según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1).
• Debe haber tenido una progresión de la enfermedad con la terapia con 5-FU o capecitabina, oxaliplatino, irinotecán y bevacizumab o debe tener una razón científicamente justificable para no haber recibido estas terapias antes del ensayo. Si el participante tiene niveles altos de inestabilidad de microsatélites (MSI-H), debe haber recibido agentes de inmunoterapia recomendados, es decir, anti-ligando de muerte programada 1 (L) 1 con o sin agentes anti-CTLA4.
• No debe haber recibido ningún tratamiento previo con inhibidor de MEK (proteína quinasa quinasa activada por mitógeno), anti-EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico antineoplásico), KRAS, SOS1 (Son of sevenless 1) y SHP2 (proteína que contiene el dominio Src homology-2 tratamiento con inhibidores de la tirosina fosfatasa-2).
• Los participantes no deberían haber recibido quimioterapia, radioterapia o cirugía mayor dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio.
• Los participantes no deben recibir ningún otro agente del estudio al mismo tiempo que los medicamentos del estudio.
• No está embarazada ni amamantando, porque este estudio involucra un agente en investigación cuyos efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos en el feto en desarrollo y el recién nacido se desconocen. Por lo tanto, solo para mujeres en edad fértil, se requiere una prueba de embarazo negativa realizada ≤ 7 días antes del registro. Se requiere una prueba de embarazo en suero negativa para todas las pacientes en edad fértil dentro de los 7 días del ciclo 1 día. Todos los pacientes deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo altamente efectivo: paciente femenino hasta 2 meses después de 30 días de la última dosis y pts masculinos hasta 90 días de la última dosis.
• Debe tener 18 años o más.
• Debe tener un estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este de 0-1
• Debe cumplir con los valores de laboratorio clínico requeridos establecidos por el médico del estudio para demostrar que la salud y la función de los órganos del participante cumplen con los requisitos para estar en el estudio.
• Debe tener una función cardíaca adecuada según lo confirme clínicamente el médico del estudio.
• Los participantes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral efectiva con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.
• Para los participantes con antecedentes de infección crónica por el virus de la hepatitis B, la carga viral del virus de la hepatitis B (VHB) debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los participantes con antecedentes de infección por hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los participantes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Se excluyen los participantes con metástasis del Sistema Nervioso Central (SNC) no tratadas. Los pacientes con antecedentes de metástasis en el SNC pueden inscribirse si han sido tratados y los esteroides sistémicos se han reducido a dosis fisiológicas (10 miligramos (mg) o menos de prednisona o equivalente), y la enfermedad del SNC se ha mantenido estable durante un mínimo de un mes en imágenes y clínicamente. Las excepciones para los participantes con metástasis subcentimétricas asintomáticas que, en opinión del investigador tratante, no requieren intervención, pueden ser posibles luego de la discusión y el acuerdo con el presidente general del estudio.

Criterio de exclusión:

• Participantes con enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras: infección en curso o activa que requiere tratamiento sistémico, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca, enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, hipertensión, definida como presión arterial sistólica > 160 mmHg a pesar del tratamiento médico, infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent < 12 meses antes de la selección.
• Participantes con enfermedad arterial coronaria clínicamente relevante o antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 12 meses o alto riesgo de arritmia no controlada o insuficiencia cardíaca no controlada, o aquellos con hipertensión no controlada o mal controlada (>180 milímetros de mercurio (mmHg) sistólica o >130 mmHG diastólica presiones) no pueden recibir cetuximab.
• Participantes con antecedentes de prolongación del intervalo QT corregido (QTc), síndrome de Brugada, antecedentes conocidos de prolongación del QTc o Torsades de Pointes.
• Se excluyen los participantes con infección conocida por COVID-19 dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de la terapia. Historia del síndrome de Gilbert.
• Participantes con antecedentes de rabdomiólisis reciente en los últimos 3 meses.
• Participantes con trastorno cutáneo activo que haya solicitado tratamiento sistémico en los últimos 12 meses.
• Participantes con antecedentes de trastornos neuromusculares asociados con creatina fosfoquinasa (CPK) elevada (p. miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal).
• Antecedentes de otras neoplasias malignas que pudieran afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados.
• Se permiten antecedentes de carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino tratado curativamente. También se permitirán sujetos con una neoplasia maligna que haya sido tratada con intención curativa si la neoplasia maligna ha estado en remisión sin tratamiento durante ≥ 2 años antes del ciclo 1, día 1. Los sujetos con cáncer de próstata localizado que haya sido tratado con intención curativa serán permitió.
• Los participantes que planeen embarcarse en un nuevo régimen de ejercicio extenuante después de la primera dosis del tratamiento del estudio (p. correr o andar en bicicleta > 10 mph) debido al riesgo de elevación de CPK.
• Participantes con antecedentes de síndrome de malabsorción o náuseas, vómitos o diarrea no controlados que puedan interferir con la absorción de la medicación oral del estudio según la opinión del médico tratante del estudio.

• Participantes con evidencia de patología retiniana visible o enfermedad degenerativa de la retina en el examen oftalmológico de detección que coloca al participante en un riesgo inaceptable de eventos oculares. En relación con su visión y salud ocular, los pacientes también deben:

  • No tener antecedentes de glaucoma, antecedentes de oclusión de venas retinianas (OVR), factores predisponentes para OVR, incluida hipertensión no controlada, diabetes no controlada.
  • No tener antecedentes de patología retiniana o evidencia de patología retiniana visible que se considere un factor de riesgo de OVR medida por tonometría u otra patología ocular significativa, como anomalías anatómicas que aumentan el riesgo de OVR
  • Los pacientes no deben tener antecedentes de erosión corneal (inestabilidad del epitelio corneal), degeneración corneal, queratitis activa o recurrente y otras formas de afecciones inflamatorias graves de la superficie ocular.
  • Los pacientes no deben tener antecedentes de enfermedad degenerativa de la retina.
  • El paciente no debe tener presencia de desprendimiento de retina neurosensorial o degeneración macular neovascular en el examen oftalmológico de detección.
• Se excluyen los pacientes con deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal (p. ej., enfermedad ulcerosa activa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado) no controlados.
• Los participantes no deben tener antecedentes de perforación intestinal o fístulas intestinales en los últimos 6 meses.
• Se excluyen los participantes con neuropatía actual de grado 3 o superior.
• Sin trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos. Quedan excluidas las mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la de cetuximab, o si el paciente tenía antecedentes de alergia a carnes rojas/picadura de garrapata.
• El participante está tomando cualquier medicamento que entre en conflicto con los medicamentos administrados en el estudio.
• Participantes con alergia o hipersensibilidad conocida o sospechada al VS-6766 o cualquiera de los ingredientes inactivos que incluyen, entre otros, hidroxipropilmetilcelulosa, manitol, estearato de magnesio.
• Si el participante tiene antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la de cetuximab, o si el participante tenía antecedentes de alergia a la carne roja/picadura de garrapata, debe excluirse.
• En este estudio no se permite el tratamiento concomitante crónico con inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Los pacientes que reciben inhibidores potentes de CYP3A4 deben suspender el medicamento durante 14 días antes de registrarse en el estudio. Consulte la Sección 8.1.9 para más información.
• No se permite el tratamiento concomitante crónico con inductores potentes de CYP3A4. Los pacientes deben suspender el medicamento 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Los participantes deben evitar la toronja, el jugo de toronja, la hierba de San Juan y otros medicamentos (con o sin receta), suplementos, remedios a base de hierbas o alimentos que son inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4 mientras toman VS-6766.