Effekt og sikkerhed af Canakinumab til behandling af anæmi hos LR-MDS-patienter

Inklusionskriterier:

1. Diagnose af

   1. Lavere risiko myelodysplastisk syndrom (MDS) ELLER
   2. Myelodysplastisk/myeloproliferativ neoplasma (MDS/MPN) inklusive MDS/MPN-RS-T, MDS/MPNu, aCML eller CMML (i henhold til Verdenssundhedsorganisationen [WHO] 2016 klassifikation) Bemærk: Diagnoser vil blive bekræftet ved central morfologisk gennemgang under screeningsvurdering
2. Meget lav, lav eller mellemrisiko sygdom MDS med op til 3,5 point i henhold til den reviderede International Prognostic Scoring System (IPSS-R) klassifikation (bekræftes under screeningsvurdering). For MDS/MPN < 10 % knoglemarvsblaster ved screening. For CMML lav eller mellemrisiko i henhold til CMML-specifikt prognostisk scoresystem (CPSS Score).

3. Symptomatisk anæmi (alt NTD, LTB eller HTB): skal dokumenteres i den 16 ugers baseline-periode, der slutter på inklusionsdagen. Patienter bør kun registreres, hvis det forventes på tidspunktet for registreringen

   1. en gyldig og fuldstændig hæmoglobin- og transfusionshistorie vil være tilgængelig ved inklusion OG
   2. hæmoglobingennemsnittet over baseline-perioden vil være mindre end 10 g/dL ELLER tre eller flere RBC-transfusioner vil være blevet givet i løbet af baseline-perioden, hvilket dokumenterer transfusionsafhængighed.
4. Dokumenteret transfusionsstrategi: Der er behov for en transfusionstriggertærskel, som kendetegner transfusionsstrategien - ideelt set for hele baseline-perioden, men i det mindste for tiden fra registrering til afslutning af undersøgelsen.
5. Tilbagefald / refraktær / intolerant / ikke egnet (endogent serum erythropoietin niveauer ≥ 200 U/L) til ESA-behandling
6. Alder ≥ 18 år
7. Skriftligt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder nogen af ​​følgende eksklusionskriterier, skal ikke tilmeldes forsøget.

Overholdelse af større undersøgelsesprocedurer

1. Patienten accepterer ikke knoglemarvsprøvetagning under screening og behandlingsperiode.
2. Patienten accepterer ikke perifer blodprøve til screening og under behandling.

3. Patienten accepterer ikke subkutan påføring af canakinumab hver tredje uge

   Kontraindikationer

4. Kendt klinisk signifikant anæmi på grund af jern-, vitamin B12- eller folatmangel eller autoimmun eller arvelig hæmolytisk anæmi eller gastrointestinal blødning

   en. jernmangel skal bestemmes ved beregnet transferrinmætning (jern/total jernbindingskapacitet) ≤ 20 % eller serumferritin ≤ 15 µg/L

5. Forudgående allogen eller autolog stamcelletransplantation

6. Kendt historie med diagnose af AML

   Sikkerhed

7. Alvorlig neutropeni defineret ved ANC ≤ 0,5 Gpt/l
8. Svær trombocytopeni med blodplader (PLT) < 30 Gpt/L
9. Serumkreatinin > 1,5x ULN ELLER målt eller beregnet kreatininclearance < 40 ml/min (BEMÆRK: kreatininclearance skal beregnes pr. institutionel standard. GFR kan også bruges)
10. Serumaspartataminotransferase/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (AST/SGOT) eller alaninaminotransferase/serumglutamin-pyrodruesyretransaminase (ALT/SGPT) ≥ 3,0 x øvre normalgrænse (ULN) - begge skal måles
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) > 2

12. Total bilirubin ≥ 2,0 x ULN

    1. højere niveauer er acceptable, hvis disse kan tilskrives aktiv destruktion af forstadier til røde blodlegemer i knoglemarven (dvs. ineffektiv erytropoiese).
    2. forsøgspersoner udelukkes, hvis der er tegn på autoimmun hæmolytisk anæmi manifesteret som et korrigeret retikulocyttal på > 2 % med enten en positiv Coombs' test eller over 50 % indirekte bilirubin
13. Aktiv anden malignitet på tidspunktet for studiestart

14. Tidligere maligniteter, andre end MDS, medmindre forsøgspersonen har været fri for sygdommen i ≥ 5 år. Emner med følgende historie/samtidige forhold er dog tilladt:

    1. Basal- eller pladecellekarcinom i huden
    2. Carcinom in situ af livmoderhalsen
    3. Carcinom in situ af brystet
    4. Tilfældige histologiske fund af prostatacancer (T1a eller T1b ved hjælp af tumor, noder, metastase [TNM] klinisk iscenesættelsessystem)
15. Større operation inden for 8 uger før screening (BEMÆRK: Forsøgspersoner skal være fuldstændig restitueret fra enhver tidligere operation før inklusion)
16. Myokardieinfarkt, ukontrolleret angina, ukontrolleret hjertesvigt eller ukontrolleret hjertearytmi inden for 6 måneder før screening
17. Positivt testresultat som indikator for aktiv eller latent tuberkulose (evaluering udført i henhold til lokale behandlingsretningslinjer eller klinisk praksis)

18. Forsøgspersoner med mistænkt eller dokumenteret immunkompromitteret tilstand eller infektioner, herunder:

    1. Kendt historie med testning positiv for infektioner med humant immundefektvirus (HIV).
    2. Kendt aktiv eller tilbagevendende, hepatitis B og C (positive eller ubestemte laboratorieresultater).
    3. Dem med enhver anden medicinsk tilstand, såsom aktiv infektion, behandlet eller ubehandlet, som efter investigatorens opfattelse sætter forsøgspersonen i en uacceptabel risiko for deltagelse i immunmodulerende terapi.
    4. Dem, der kræver systemisk eller lokal behandling med et hvilket som helst immunmodulerende middel i doser med systemisk virkning, f.eks.: Prednison >20 mg (eller tilsvarende) oral eller intravenøs daglig i >14 dage; Prednison > 5 mg og ≤ 20 mg (eller tilsvarende) dagligt i > 30 dage; Ækvivalent dosis methotrexat >15 mg ugentligt.
    5. Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner eller overfølsomhed over for rekombinante proteiner eller hjælpestoffer i forsøgsproduktet (se Investigator's Brochure).

    Udelukkede behandlinger før og under studiebehandling

19. Anticancer cytotoksisk kemoterapeutisk middel eller behandling i mindst 14 dage før registrering og under undersøgelsesbehandling
20. Kortikosteroider eller andre immunsuppressive terapier (TNF-Blocker, andet IL-1-blokerende middel, sygdomsmodificerende anti-rheumatiske lægemidler (DMARD'er) inklusive ciclosporin, cyclophosphamid, hydroxychloroquin, leflunomid, methotrexat, mycophenolat, sulfasalazin, mindst 14 dage før registrering) og under studiebehandling
21. Behandling med ESA'er, luspatercept, granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF), granulocyt-makrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF) i mindst 14 dage før registrering og under undersøgelsesbehandling
22. Behandling med sygdomsmodificerende midler (f.eks. immunmodulerende lægemidler [IMiD'er såsom lenalidomid, hypomethylerende midler] eller eksperimentelle midler til underliggende MDS-sygdom i mindst 14 dage før registrering og under undersøgelsesbehandlingen
23. Tidligere behandling med canakinumab

24. Levende vaccination under studiebehandling

    Særlige hensyn til kvinder

25. Gravide eller ammende kvinder
26. Positiv graviditetstest hos kvinder i den fødedygtige alder BEMÆRK: Urin- eller serumgraviditetstest bør gentages inden for 3 dage før modtagelse af undersøgelsesbehandling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, er en serumgraviditetstest påkrævet

27. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder er uvillige til at bruge en passende præventionsmetode i løbet af undersøgelsen gennem 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin BEMÆRK: Afholdenhed er acceptabel, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen

    Særlige hensyn til mænd

28. Mandlige forsøgspersoner med forplantningsevne, der ikke er villige til at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi BEMÆRK: Afholdenhed er acceptabel, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen

    Lovmæssige krav

29. Deltagelse i andre interventionelle forsøg
30. Patienter under juridisk tilsyn eller værgemål