Эффективность и безопасность канакинумаба для лечения анемии у пациентов с LR-MDS

Критерии включения:

1. Диагностика

   1. Миелодиспластический синдром низкого риска (МДС) ИЛИ
   2. Миелодиспластическое/миелопролиферативное новообразование (МДС/МПН), включая МДС/МПН-RS-T, МДС/МПНу, аХМЛ или ХММЛ (согласно классификации Всемирной организации здравоохранения [ВОЗ] 2016 г.) скрининговая оценка
2. МДС очень низкого, низкого или промежуточного риска с оценкой до 3,5 баллов по пересмотренной классификации Международной прогностической системы оценки (IPSS-R) (подтверждается во время скрининговой оценки). Для МДС/МПН < 10% бластов костного мозга при скрининге. Для CMML низкого или среднего риска в соответствии с CMML-Specific Prognostic Scoring System (оценка CPSS).

3. Симптоматическая анемия (все NTD, LTB или HTB): должна быть задокументирована в течение 16-недельного исходного периода, заканчивающегося в день включения. Пациенты должны быть зарегистрированы только в том случае, если на момент регистрации ожидается, что

   1. действительный и полный гемоглобин и история переливания будут доступны при включении И
   2. среднее значение гемоглобина за исходный период будет менее 10 г/дл ИЛИ три или более трансфузий эритроцитов будут проведены в течение исходного периода, что документирует трансфузионную зависимость.
4. Задокументированная стратегия переливания: необходим триггерный порог переливания, который характеризует стратегию переливания - в идеале на весь исходный период, но, по крайней мере, на время от регистрации до окончания исследования.
5. Рецидив/резистентность/непереносимость/неприемлемость (уровни эндогенного сывороточного эритропоэтина ≥ 200 ЕД/л) к лечению ЭСС
6. Возраст ≥ 18 лет
7. Письменное информированное согласие

Критерий исключения:

Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев исключения, не должны быть включены в исследование.

Соблюдение основных процедур исследования

1. Пациент не принимает образцы костного мозга во время скрининга и периода лечения.
2. Пациент не принимает забор периферической крови для скрининга и во время лечения.

3. Пациент не соглашается на подкожное введение канакинумаба каждые три недели.

   Противопоказания

4. Известная клинически значимая анемия из-за дефицита железа, витамина B12 или фолиевой кислоты, или аутоиммунная или наследственная гемолитическая анемия, или желудочно-кишечное кровотечение

   а. Дефицит железа должен определяться расчетным насыщением трансферрина (железо/общая железосвязывающая способность) ≤ 20% или ферритином сыворотки ≤ 15 мкг/л.

5. Предшествующая аллогенная или аутологическая трансплантация стволовых клеток

6. Известный анамнез диагноза ОМЛ

   Безопасность

7. Тяжелая нейтропения, определяемая ANC ≤ 0,5 Gpt/l
8. Тяжелая тромбоцитопения с тромбоцитами (PLT) < 30 Gpt/L
9. Креатинин сыворотки > 1,5x ULN ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина < 40 мл/мин (ПРИМЕЧАНИЕ: клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения. СКФ тоже можно использовать)
10. Уровень аспартатаминотрансферазы/глутаминовой щавелевоуксусной трансаминазы в сыворотке (AST/SGOT) или аланинаминотрансферазы/глутаминовой пировиноградной трансаминазы в сыворотке (ALT/SGPT) в сыворотке ≥ 3,0 x верхний предел нормы (ULN) – оба должны быть измерены
11. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) > 2

12. Общий билирубин ≥ 2,0 x ВГН

    1. более высокие уровни приемлемы, если они могут быть связаны с активным разрушением предшественников эритроцитов в костном мозге (т. е. с неэффективным эритропоэзом).
    2. субъекты исключаются, если есть признаки аутоиммунной гемолитической анемии, проявляющейся в виде скорректированного числа ретикулоцитов > 2% либо при положительном тесте Кумбса, либо при непрямом билирубине более 50%.
13. Активное второе злокачественное новообразование на момент включения в исследование

14. Злокачественные новообразования в анамнезе, кроме МДС, за исключением случаев, когда у субъекта не было заболевания в течение ≥ 5 лет. Тем не менее, допускаются субъекты со следующим анамнезом/одновременными состояниями:

    1. Базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи
    2. Карцинома in situ шейки матки
    3. Карцинома in situ молочной железы
    4. Случайная гистологическая находка рака предстательной железы (T1a или T1b с использованием системы клинической стадии опухоли, узлов, метастазов [TNM])
15. Серьезная операция в течение 8 недель до скрининга (ПРИМЕЧАНИЕ: субъекты должны полностью оправиться от любой предыдущей операции до включения)
16. Инфаркт миокарда, неконтролируемая стенокардия, неконтролируемая сердечная недостаточность или неконтролируемая сердечная аритмия в течение 6 месяцев до скрининга
17. Положительный результат теста как показатель активного или латентного туберкулеза (оценка проводится в соответствии с местными рекомендациями по лечению или клинической практикой)

18. Субъекты с подозреваемым или подтвержденным иммунодефицитом или инфекциями, в том числе:

    1. Известная история положительных результатов тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
    2. Известный активный или рецидивирующий гепатит В и С (положительные или неопределенные лабораторные результаты).
    3. Лица с любым другим заболеванием, таким как активная инфекция, пролеченная или нелеченная, которая, по мнению исследователя, подвергает субъекта неприемлемому риску для участия в иммуномодулирующей терапии.
    4. Те, кому требуется системное или местное лечение любым иммуномодулирующим средством в дозах с системным эффектом, например: преднизолон > 20 мг (или эквивалент) перорально или внутривенно ежедневно в течение > 14 дней; Преднизолон > 5 мг и ≤ 20 мг (или эквивалент) ежедневно в течение > 30 дней; Эквивалентная доза метотрексата > 15 мг в неделю.
    5. Тяжелые аллергические или анафилактические реакции или гиперчувствительность к рекомбинантным белкам или вспомогательным веществам в исследуемом продукте в анамнезе (см. Брошюру исследователя).

    Исключенные виды лечения до и во время исследуемого лечения

19. Противораковое цитотоксическое химиотерапевтическое средство или лечение в течение как минимум 14 дней до регистрации и во время исследуемого лечения
20. Кортикостероиды или другие иммунодепрессанты (блокаторы TNF, другие блокаторы IL-1, базисные противоревматические препараты (DMARDs), включая циклоспорин, циклофосфамид, гидроксихлорохин, лефлуномид, метотрексат, микофенолат, сульфасалазин) в течение как минимум 14 дней до регистрации и во время исследуемого лечения
21. Лечение ЭСС, луспатерцептом, гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ) в течение как минимум 14 дней до регистрации и во время исследуемого лечения
22. Лечение агентами, модифицирующими заболевание (например, иммуномодулирующими препаратами [IMiDs, такими как леналидомид, гипометилирующие агенты] или экспериментальными препаратами для основного заболевания МДС, по крайней мере за 14 дней до регистрации и во время лечения в рамках исследования)
23. Предшествующее лечение канакинумабом

24. Живая вакцинация во время исследуемого лечения

    Особые указания для женщин

25. Беременные или кормящие женщины
26. Положительный тест на беременность у женщин детородного возраста. ПРИМЕЧАНИЕ. Анализ мочи или сыворотки крови на беременность следует повторить в течение 3 дней до начала исследуемого лечения. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, дополнительно требуется сывороточный тест на беременность.

27. Субъекты женского пола с потенциалом деторождения, не желающие использовать адекватный метод контрацепции в ходе исследования в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата. ПРИМЕЧАНИЕ. Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительная контрацепция для субъекта.

    Особые указания для мужчин

28. Субъекты мужского пола с детородной способностью, не желающие использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и до 90 дней после последней дозы исследуемой терапии. ПРИМЕЧАНИЕ. Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительная контрацепция для субъекта.

    Нормативные требования

29. Участие в других интервенционных исследованиях
30. Пациенты, находящиеся под юридическим надзором или опекой