Effekt og sikkerhet av Canakinumab for behandling av anemi hos LR-MDS-pasienter

Inklusjonskriterier:

1. Diagnose av

   1. Lavere risiko myelodysplastisk syndrom (MDS) ELLER
   2. Myelodysplastisk/myeloproliferativ neoplasma (MDS/MPN) inkludert MDS/MPN-RS-T, MDS/MPNu, aCML eller CMML (i henhold til Verdens helseorganisasjon [WHO] 2016 klassifisering) Merk: Diagnoser vil bli bekreftet ved sentral morfologisk gjennomgang under screeningvurdering
2. Svært lav, lav eller middels risiko sykdom MDS med opptil 3,5 poeng i henhold til den reviderte International Prognostic Scoring System (IPSS-R) klassifiseringen (bekreftes under screeningvurdering). For MDS/MPN < 10 % benmargsblaster ved screening. For CMML lav eller middels risiko i henhold til CMML-Specific Prognostic Scoring System (CPSS Score).

3. Symptomatisk anemi (alle NTD, LTB eller HTB): må dokumenteres i 16 ukers baseline-perioden som slutter på inklusjonsdagen. Pasienter skal kun registreres dersom det forventes på registreringstidspunktet at

   1. en gyldig og fullstendig hemoglobin- og transfusjonshistorie vil være tilgjengelig ved inkludering OG
   2. hemoglobingjennomsnittet over baseline-perioden vil være mindre enn 10 g/dL ELLER tre eller flere RBC-transfusjoner vil ha blitt gitt i løpet av baseline-perioden som dokumenterer transfusjonsavhengighet.
4. Dokumentert transfusjonsstrategi: Det er nødvendig med en transfusjonstriggerterskel som kjennetegner transfusjonsstrategien - ideelt for hele baseline-perioden, men i det minste for tiden fra registrering til studiens slutt.
5. Tilbakefall / refraktær / intolerant / ikke kvalifisert (endogent serum erytropoietinnivåer ≥ 200 U/L) til ESA-behandling
6. Alder ≥ 18 år
7. Skriftlig informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier skal ikke registreres i studien.

Overholdelse av større studieprosedyrer

1. Pasienten godtar ikke benmargsprøvetaking under screening og behandlingsperiode.
2. Pasienten godtar ikke perifer blodprøve for screening og under behandling.

3. Pasienten godtar ikke subkutan påføring av canakinumab hver tredje uke

   Kontraindikasjoner

4. Kjent klinisk signifikant anemi på grunn av jern-, vitamin B12- eller folatmangel, eller autoimmun eller arvelig hemolytisk anemi, eller gastrointestinal blødning

   en. jernmangel må bestemmes ved beregnet transferrinmetning (jern/total jernbindingskapasitet) ≤ 20 %, eller serumferritin ≤ 15 µg/L

5. Tidligere allogen eller autolog stamcelletransplantasjon

6. Kjent historie med diagnose av AML

   Sikkerhet

7. Alvorlig nøytropeni definert ved ANC ≤ 0,5 Gpt/l
8. Alvorlig trombocytopeni med blodplater (PLT) < 30 Gpt/L
9. Serumkreatinin > 1,5x ULN ELLER målt eller beregnet kreatininclearance < 40 ml/min (MERK: kreatininclearance bør beregnes per institusjonsstandard. GFR kan også brukes)
10. Serumaspartataminotransferase/serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (AST/SGOT) eller alaninaminotransferase/serumglutamisk pyrodruevetransaminase (ALT/SGPT) ≥ 3,0 x øvre normalgrense (ULN) - begge må måles
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) > 2

12. Totalt bilirubin ≥ 2,0 x ULN

    1. høyere nivåer er akseptable hvis disse kan tilskrives aktiv destruksjon av røde blodlegemer i benmargen (dvs. ineffektiv erytropoese).
    2. forsøkspersoner ekskluderes hvis det er tegn på autoimmun hemolytisk anemi manifestert som et korrigert retikulocyttantall på > 2 % med enten en positiv Coombs-test eller over 50 % indirekte bilirubin
13. Aktiv andre malignitet ved studiestart

14. Tidligere maligniteter, andre enn MDS, med mindre pasienten har vært fri for sykdommen i ≥ 5 år. Emner med følgende historie/samtidige forhold er imidlertid tillatt:

    1. Basal- eller plateepitelkarsinom i huden
    2. Karsinom in situ av livmorhalsen
    3. Karsinom in situ i brystet
    4. Tilfeldige histologiske funn av prostatakreft (T1a eller T1b ved bruk av tumor, noder, metastase [TNM] klinisk iscenesettelsessystem)
15. Større operasjon innen 8 uker før screening (MERK: Forsøkspersonene må ha kommet seg fullstendig fra tidligere operasjoner før inkludering)
16. Hjerteinfarkt, ukontrollert angina, ukontrollert hjertesvikt eller ukontrollert hjertearytmi innen 6 måneder før screening
17. Positivt testresultat som en indikator for aktiv eller latent tuberkulose (evaluering utført i henhold til lokale behandlingsretningslinjer eller klinisk praksis)

18. Personer med mistenkt eller påvist immunkompromittert tilstand eller infeksjoner, inkludert:

    1. Kjent historie med å ha testet positivt for infeksjoner med humant immunsviktvirus (HIV).
    2. Kjent aktiv eller tilbakevendende, hepatitt B og C (positive eller ubestemte laboratorieresultater).
    3. De med en hvilken som helst annen medisinsk tilstand som aktiv infeksjon, behandlet eller ubehandlet, som etter etterforskerens mening setter forsøkspersonen i en uakseptabel risiko for deltakelse i immunmodulerende terapi.
    4. De som krever systemisk eller lokal behandling med et hvilket som helst immunmodulerende middel i doser med systemiske effekter, f.eks.: Prednison >20 mg (eller tilsvarende) oral eller intravenøs daglig i >14 dager; Prednison > 5 mg og ≤ 20 mg (eller tilsvarende) daglig i > 30 dager; Ekvivalent dose metotreksat >15 mg ukentlig.
    5. Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaksjoner eller overfølsomhet overfor rekombinante proteiner eller hjelpestoffer i undersøkelsesproduktet (se etterforskers brosjyre).

    Ekskluderte behandlinger før og under studiebehandling

19. Antikreft cytotoksisk kjemoterapeutisk middel eller behandling i minst 14 dager før registrering og under studiebehandling
20. Kortikosteroider eller andre immunsuppressive terapier (TNF-blokker, andre IL-1 blokkeringsmidler, sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (DMARDs) inkludert ciklosporin, cyklofosfamid, hydroksyklorokin, leflunomid, metotreksat, mykofenolat, sulfasalazin før registrering minst 14 dager) og under studiebehandling
21. Behandling med ESA, luspatercept, granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF), granulocytt-makrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF) i minst 14 dager før registrering og under studiebehandling
22. Behandling med sykdomsmodifiserende midler (f.eks. immunmodulerende legemidler [IMiDs som lenalidomid, hypometylerende midler] eller eksperimentelle midler for underliggende MDS-sykdom i minst 14 dager før registrering og under studiebehandling
23. Tidligere behandling med canakinumab

24. Levende vaksinasjon under studiebehandling

    Spesielle hensyn til kvinner

25. Gravide eller ammende kvinner
26. Positiv graviditetstest hos kvinner i fertil alder MERK: Urin- eller serumgraviditetstest bør gjentas innen 3 dager før studiebehandling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, kreves det i tillegg en serumgraviditetstest

27. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder er uvillige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode i løpet av studien gjennom 90 dager etter siste dose med studiemedisin. MERK: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er vanlig livsstil og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen

    Spesielle hensyn til menn

28. Mannlige forsøkspersoner med forplantningsevne som ikke er villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode, starter med den første dosen av studieterapien til og med 90 dager etter den siste dosen av studieterapien. MERK: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen

    Reguleringskrav

29. Deltakelse i andre intervensjonsforsøk
30. Pasienter under juridisk tilsyn eller vergemål