Skuteczność i bezpieczeństwo kanakinumabu w leczeniu niedokrwistości u pacjentów z LR-MDS

Kryteria przyjęcia:

1. Diagnoza

   1. Zespół mielodysplastyczny niskiego ryzyka (MDS) LUB
   2. Nowotwór mielodysplastyczny/mieloproliferacyjny (MDS/MPN), w tym MDS/MPN-RS-T, MDS/MPNu, aCML lub CMML (zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia [WHO] 2016) Uwaga: Rozpoznanie zostanie potwierdzone przez centralną ocenę morfologiczną podczas ocena przesiewowa
2. Choroba bardzo niskiego, niskiego lub pośredniego ryzyka MDS z maksymalnie 3,5 punktu zgodnie ze zmienioną klasyfikacją International Prognostic Scoring System (IPSS-R) (do potwierdzenia podczas oceny przesiewowej). W przypadku MDS/MPN < 10% blastów w szpiku kostnym podczas badania przesiewowego. W przypadku CMML niskie lub pośrednie ryzyko zgodnie ze specyficznym dla CMML Prognostic Scoring System (CPSS Score).

3. Objawowa niedokrwistość (wszystkie NTD, LTB lub HTB): musi być udokumentowana w 16-tygodniowym okresie wyjściowym kończącym się w dniu włączenia. Pacjentów należy rejestrować tylko wtedy, gdy przewiduje się to w momencie rejestracji

   1. ważna i kompletna historia hemoglobiny i transfuzji będzie dostępna w momencie włączenia ORAZ
   2. średnia hemoglobiny w okresie początkowym będzie mniejsza niż 10 g/dL LUB trzy lub więcej transfuzji krwinek czerwonych zostanie wykonanych w okresie wyjściowym, co będzie dokumentować zależność od transfuzji.
4. Udokumentowana strategia transfuzji: Potrzebny jest próg wyzwalający transfuzję, który charakteryzuje strategię transfuzji – najlepiej dla całego okresu wyjściowego, ale przynajmniej na czas od rejestracji do zakończenia badania.
5. Nawrót / oporność / nietolerancja / niekwalifikujący się (poziom endogennej erytropoetyny w surowicy ≥ 200 j./l) do leczenia ESA
6. Wiek ≥ 18 lat
7. Pisemna świadoma zgoda

Kryteria wyłączenia:

Do badania nie należy włączać pacjentów spełniających którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia.

Zgodność z głównymi procedurami studiów

1. Pacjent nie wyraża zgody na pobieranie szpiku kostnego w okresie badań przesiewowych i leczenia.
2. Pacjent nie akceptuje pobierania krwi obwodowej do badań przesiewowych oraz w trakcie leczenia.

3. Chory nie zgadza się na podskórne podanie kanakinumabu co 3 tygodnie

   Przeciwwskazania

4. Znana klinicznie istotna niedokrwistość spowodowana niedoborem żelaza, witaminy B12 lub kwasu foliowego lub autoimmunologiczna lub dziedziczna niedokrwistość hemolityczna lub krwawienie z przewodu pokarmowego

   A. niedobór żelaza musi być określony przez obliczoną wysycenie transferyny (żelazo/całkowita zdolność wiązania żelaza) ≤ 20% lub stężenie ferrytyny w surowicy ≤ 15 µg/L

5. Wcześniejszy allogeniczny lub autologiczny przeszczep komórek macierzystych

6. Znana historia rozpoznania AML

   Bezpieczeństwo

7. Ciężka neutropenia zdefiniowana jako ANC ≤ 0,5 Gpt/l
8. Ciężka trombocytopenia z płytkami krwi (PLT) < 30 Gpt/l
9. Stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5x GGN LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny < 40 ml/min (UWAGA: klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji. można również użyć GFR)
10. Aminotransferaza asparaginianowa w surowicy / aminotransferaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (AST/SGOT) lub aminotransferaza alaninowa / aminotransferaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy (ALT/SGPT) ≥ 3,0 x górna granica normy (GGN) - obie muszą być zmierzone
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) > 2

12. Bilirubina całkowita ≥ 2,0 x GGN

    1. wyższe poziomy są dopuszczalne, jeśli można je przypisać niszczeniu aktywnych prekursorów krwinek czerwonych w szpiku kostnym (tj. nieefektywnej erytropoezie).
    2. osoby są wykluczone, jeśli istnieją dowody na autoimmunologiczną niedokrwistość hemolityczną objawiającą się skorygowaną liczbą retikulocytów > 2% z dodatnim wynikiem testu Coombsa lub ponad 50% bilirubiny pośredniej
13. Aktywny drugi nowotwór złośliwy w momencie rozpoczęcia badania

14. Wcześniejsza historia nowotworów złośliwych, innych niż MDS, chyba że pacjent był wolny od choroby przez ≥ 5 lat. Dozwolone są jednak osoby z następującą historią/współistniejącymi schorzeniami:

    1. Rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry
    2. Rak in situ szyjki macicy
    3. Rak in situ piersi
    4. Przypadkowe stwierdzenie histologiczne raka gruczołu krokowego (T1a lub T1b przy użyciu systemu oceny klinicznej guza, węzłów, przerzutów [TNM])
15. Poważna operacja w ciągu 8 tygodni przed badaniem przesiewowym (UWAGA: przed włączeniem uczestnicy muszą całkowicie wyzdrowieć po poprzedniej operacji)
16. Zawał mięśnia sercowego, niekontrolowana dławica piersiowa, niekontrolowana niewydolność serca lub niekontrolowana arytmia serca w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
17. Dodatni wynik testu jako wskaźnik aktywnej lub utajonej gruźlicy (ocena przeprowadzona zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia lub praktyką kliniczną)

18. Pacjenci z podejrzeniem lub potwierdzonym stanem obniżonej odporności lub infekcjami, w tym:

    1. Znana historia pozytywnych testów na infekcje ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
    2. Znane czynne lub nawracające wirusowe zapalenie wątroby typu B i C (dodatnie lub nieokreślone wyniki badań laboratoryjnych).
    3. Osoby z jakimkolwiek innym schorzeniem, takim jak aktywna infekcja, leczone lub nieleczone, które w opinii badacza narażają osobnika na niedopuszczalne ryzyko udziału w terapii immunomodulującej.
    4. Osoby wymagające ogólnoustrojowego lub miejscowego leczenia dowolnym środkiem immunomodulującym w dawkach o działaniu ogólnoustrojowym, np.: Prednizon >20 mg (lub odpowiednik) doustnie lub dożylnie codziennie przez >14 dni; Prednizon > 5 mg i ≤ 20 mg (lub odpowiednik) na dobę przez > 30 dni; Równoważna dawka metotreksatu >15 mg tygodniowo.
    5. Historia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych lub nadwrażliwości na rekombinowane białka lub substancje pomocnicze w badanym produkcie (patrz Broszura Badacza).

    Wykluczone terapie przed i podczas leczenia w ramach badania

19. Przeciwnowotworowy cytotoksyczny środek chemioterapeutyczny lub leczenie przez co najmniej 14 dni przed rejestracją i podczas leczenia w ramach badania
20. Kortykosteroidy lub inne terapie immunosupresyjne (bloker TNF, inny czynnik blokujący IL-1, leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (DMARD), w tym cyklosporyna, cyklofosfamid, hydroksychlorochina, leflunomid, metotreksat, mykofenolan, sulfasalazyna) przez co najmniej 14 dni przed rejestracją oraz podczas leczenia w ramach badania
21. Leczenie ESA, luspaterceptem, czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) przez co najmniej 14 dni przed rejestracją i podczas leczenia w ramach badania
22. Leczenie środkami modyfikującymi przebieg choroby (np. lekami immunomodulującymi [IMiD, takimi jak lenalidomid, środki hipometylujące] lub środkami eksperymentalnymi na podstawową chorobę MDS przez co najmniej 14 dni przed rejestracją i podczas leczenia w ramach badania)
23. Wcześniejsze leczenie kanakinumabem

24. Żywe szczepienie podczas leczenia w ramach badania

    Specjalne względy dla kobiet

25. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
26. Pozytywny wynik testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym UWAGA: Test ciążowy z moczu lub surowicy należy powtórzyć w ciągu 3 dni przed otrzymaniem badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest dodatni lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, dodatkowo wymagane jest wykonanie testu ciążowego z surowicy

27. Kobiety w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować odpowiedniej metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku UWAGA: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki

    Specjalne względy dla mężczyzn

28. Mężczyźni ze zdolnością prokreacyjną, którzy nie chcą stosować odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 90 dni po ostatniej dawce badanej terapii UWAGA: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki

    Wymogi regulacyjne

29. Udział w innych badaniach interwencyjnych
30. Pacjenci pod nadzorem prawnym lub kuratelą