Eficacia y seguridad de canakinumab para el tratamiento de la anemia en pacientes con SMD-LR

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico de

   1. Síndrome mielodisplásico (SMD) de bajo riesgo O
   2. Neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa (MDS/MPN), incluidos MDS/MPN-RS-T, MDS/MPNu, aCML o CMML (según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud [OMS] de 2016) Nota: los diagnósticos se confirmarán mediante una revisión morfológica central durante evaluación de detección
2. MDS con enfermedad de riesgo muy bajo, bajo o intermedio con hasta 3,5 puntos según la clasificación revisada del Sistema Internacional de Puntuación de Pronóstico (IPSS-R) (a confirmar durante la evaluación de detección). Para MDS/MPN < 10 % de blastos en la médula ósea en la selección. Para CMML de riesgo bajo o intermedio según el sistema de puntuación de pronóstico específico de CMML (puntuación CPSS).

3. Anemia sintomática (todos los NTD, LTB o HTB): debe documentarse en el período de referencia de 16 semanas que finaliza el día de la inclusión. Los pacientes deben registrarse solo si se espera en el momento del registro que

   1. un historial válido y completo de hemoglobina y transfusiones estará disponible en la inclusión Y
   2. la media de hemoglobina durante el período de referencia será inferior a 10 g/dL O se habrán realizado tres o más transfusiones de glóbulos rojos durante el período de referencia que documenten la dependencia de transfusiones.
4. Estrategia de transfusión documentada: se necesita un umbral desencadenante de transfusión que caracterice la estrategia de transfusión, idealmente para todo el período inicial, pero al menos para el tiempo desde el registro hasta el final del estudio.
5. Recaído / refractario / intolerante / no elegible (niveles de eritropoyetina sérica endógena ≥ 200 U/L) al tratamiento con AEE
6. Edad ≥ 18 años
7. Consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no deben participar en el ensayo.

Cumplimiento de los principales procedimientos de estudio

1. El paciente no acepta la muestra de médula ósea durante el período de selección y tratamiento.
2. El paciente no acepta muestras de sangre periférica para la detección y durante el tratamiento.

3. Paciente no acepta aplicación subcutánea de canakinumab cada tres semanas

   Contraindicaciones

4. Anemia clínicamente significativa conocida debido a deficiencias de hierro, vitamina B12 o folato, o anemia hemolítica hereditaria o autoinmune, o sangrado gastrointestinal

   a. la deficiencia de hierro debe determinarse mediante la saturación de transferrina calculada (hierro/capacidad total de fijación de hierro) ≤ 20%, o ferritina sérica ≤ 15 µg/L

5. Trasplante alogénico o autólogo previo de células madre

6. Antecedentes conocidos de diagnóstico de LMA

   Seguridad

7. Neutropenia grave definida por RAN ≤ 0,5 Gpt/l
8. Trombocitopenia severa con plaquetas (PLT) < 30 Gpt/L
9. Creatinina sérica > 1,5x ULN O aclaramiento de creatinina medido o calculado < 40 ml/min (NOTA: el aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional. También se puede utilizar la TFG)
10. Aspartato aminotransferasa sérica/transaminasa glutámico oxaloacética sérica (AST/SGOT) o alanina aminotransferasa/transaminasa glutámico pirúvica sérica (ALT/SGPT) ≥ 3,0 x límite superior normal (LSN): ambos deben medirse
11. Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) > 2

12. Bilirrubina total ≥ 2,0 x LSN

    1. los niveles más altos son aceptables si se pueden atribuir a la destrucción activa de precursores de glóbulos rojos dentro de la médula ósea (es decir, eritropoyesis ineficaz).
    2. los sujetos se excluyen si hay evidencia de anemia hemolítica autoinmune que se manifiesta como un recuento corregido de reticulocitos de > 2 % con una prueba de Coombs positiva o más del 50 % de bilirrubina indirecta
13. Segunda neoplasia maligna activa en el momento del ingreso al estudio

14. Antecedentes previos de neoplasias malignas, distintas de SMD, a menos que el sujeto haya estado libre de la enfermedad durante ≥ 5 años. Sin embargo, se permiten sujetos con los siguientes antecedentes/condiciones concurrentes:

    1. Carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel
    2. Carcinoma in situ del cuello uterino
    3. Carcinoma in situ de mama
    4. Hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (T1a o T1b utilizando el sistema de estadificación clínica de tumor, ganglios linfáticos y metástasis [TNM])
15. Cirugía mayor dentro de las 8 semanas previas a la selección (NOTA: Los sujetos deben haberse recuperado completamente de cualquier cirugía previa antes de la inclusión)
16. Infarto de miocardio, angina no controlada, insuficiencia cardíaca no controlada o arritmia cardíaca no controlada en los 6 meses anteriores a la selección
17. Resultado positivo de la prueba como indicador de tuberculosis activa o latente (evaluación realizada según las pautas de tratamiento locales o la práctica clínica)

18. Sujetos con estado inmunocomprometido presunto o comprobado o infecciones, que incluyen:

    1. Antecedentes conocidos de pruebas positivas para infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
    2. Hepatitis B y C activa o recurrente conocida (resultados de laboratorio positivos o indeterminados).
    3. Aquellos con cualquier otra condición médica como infección activa, tratada o no tratada, que en la opinión del investigador coloca al sujeto en un riesgo inaceptable para participar en la terapia inmunomoduladora.
    4. Aquellos que requieren tratamiento sistémico o local con cualquier agente inmunomodulador en dosis con efectos sistémicos, por ejemplo: Prednisona >20 mg (o equivalente) por vía oral o intravenosa diariamente durante >14 días; Prednisona > 5 mg y ≤ 20 mg (o equivalente) al día durante > 30 días; Dosis equivalente de metotrexato >15 mg semanales.
    5. Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves o hipersensibilidad a proteínas recombinantes o excipientes en el producto en investigación (consulte el Folleto del investigador).

    Tratamientos excluidos antes y durante el tratamiento del estudio

19. Agente quimioterapéutico citotóxico contra el cáncer o tratamiento durante al menos 14 días antes del registro y durante el tratamiento del estudio
20. Corticosteroides u otras terapias inmunosupresoras (bloqueador de TNF, otro agente bloqueador de IL-1, medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) que incluyen ciclosporina, ciclofosfamida, hidroxicloroquina, leflunomida, metotrexato, micofenolato, sulfasalazina) durante al menos 14 días antes del registro y durante el tratamiento del estudio
21. Tratamiento con AEE, luspatercept, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) durante al menos 14 días antes del registro y durante el tratamiento del estudio
22. Tratamiento con agentes modificadores de la enfermedad (p. ej., fármacos inmunomoduladores [IMiD como lenalidomida, agentes hipometilantes] o agentes experimentales para la enfermedad MDS subyacente durante al menos 14 días antes del registro y durante el tratamiento del estudio
23. Tratamiento previo con canakinumab

24. Vacunación viva durante el tratamiento del estudio

    Consideraciones especiales para mujeres

25. Hembras embarazadas o lactantes
26. Prueba de embarazo positiva en mujeres en edad fértil NOTA: La prueba de embarazo en orina o suero debe repetirse dentro de los 3 días anteriores a recibir el tratamiento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requiere adicionalmente una prueba de embarazo en suero.

27. Mujeres en edad fértil que no estén dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el curso del estudio hasta 90 días después de la última dosis del medicamento del estudio NOTA: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto

    Consideraciones especiales para los hombres

28. Sujetos masculinos con capacidad de procreación que no deseen utilizar un método anticonceptivo adecuado, desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 90 días después de la última dosis de la terapia del estudio NOTA: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y la anticoncepción preferida del sujeto

    Los requisitos reglamentarios

29. Participación en otros ensayos de intervención
30. Pacientes bajo supervisión legal o tutela