Efficacité et innocuité du canakinumab pour le traitement de l'anémie chez les patients atteints de LR-MDS

Critère d'intégration:

1. Diagnostic de

   1. Syndrome myélodysplasique à faible risque (SMD) OU
   2. Tumeur myélodysplasique/myéloproliférative (MDS/MPN), y compris MDS/MPN-RS-T, MDS/MPNu, aCML ou CMML (selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé [OMS] 2016) Remarque : Les diagnostics seront confirmés par un examen morphologique central pendant évaluation préalable
2. MDS de maladie à risque très faible, faible ou intermédiaire avec jusqu'à 3,5 points selon la classification révisée de l'International Prognostic Scoring System (IPSS-R) (à confirmer lors de l'évaluation de dépistage). Pour MDS/MPN < 10 % de blastes médullaires lors du dépistage. Pour la LMMC à risque faible ou intermédiaire selon le CMML-Specific Prognostic Scoring System (CPSS Score).

3. Anémie symptomatique (toutes les MTN, LTB ou HTB) : doit être documentée dans la période de référence de 16 semaines se terminant le jour de l'inclusion. Les patients ne doivent être inscrits que s'il est prévu, au moment de l'inscription, que

   1. un historique d'hémoglobine et de transfusion valide et complet sera disponible à l'inclusion ET
   2. la moyenne d'hémoglobine au cours de la période de référence sera inférieure à 10 g/dL OU trois transfusions de globules rouges ou plus auront été administrées au cours de la période de référence documentant la dépendance transfusionnelle.
4. Stratégie transfusionnelle documentée : un seuil de déclenchement de la transfusion est nécessaire pour caractériser la stratégie transfusionnelle - idéalement pour toute la période de référence, mais au moins pour la période allant de l'inscription à la fin de l'étude.
5. Rechuteur / réfractaire / intolérant / inéligible (taux d'érythropoïétine sérique endogène ≥ 200 U/L) au traitement ASE
6. Âge ≥ 18 ans
7. Consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

Les patients répondant à l'un des critères d'exclusion suivants ne doivent pas être inclus dans l'essai.

Respect des grandes procédures d'étude

1. Le patient n'accepte pas le prélèvement de moelle osseuse pendant la période de dépistage et de traitement.
2. Le patient n'accepte pas le prélèvement de sang périphérique pour le dépistage et pendant le traitement.

3. Le patient n'accepte pas l'application sous-cutanée de canakinumab toutes les trois semaines

   Contre-indications

4. Anémie cliniquement significative connue due à une carence en fer, en vitamine B12 ou en folate, ou anémie hémolytique auto-immune ou héréditaire, ou saignement gastro-intestinal

   un. la carence en fer doit être déterminée par la saturation calculée de la transferrine (capacité de liaison fer/fer total) ≤ 20 %, ou ferritine sérique ≤ 15 µg/L

5. Greffe allogénique ou autologue antérieure de cellules souches

6. Antécédents connus de diagnostic de LAM

   Sécurité

7. Neutropénie sévère définie par ANC ≤ 0,5 Gpt/l
8. Thrombocytopénie sévère avec plaquettes (PLT) < 30 Gpt/L
9. Créatinine sérique > 1,5x LSN OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée < 40 ml/min (REMARQUE : la clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle. GFR peut également être utilisé)
10. Aspartate aminotransférase sérique/transaminase glutamique oxaloacétique sérique (AST/SGOT) ou alanine aminotransférase/transaminase glutamique pyruvique sérique (ALT/SGPT) ≥ 3,0 x la limite supérieure de la normale (LSN) - les deux doivent être mesurées
11. Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) > 2

12. Bilirubine totale ≥ 2,0 x LSN

    1. des niveaux plus élevés sont acceptables s'ils peuvent être attribués à la destruction active des précurseurs des globules rouges dans la moelle osseuse (c'est-à-dire une érythropoïèse inefficace).
    2. les sujets sont exclus s'il existe des signes d'anémie hémolytique auto-immune se manifestant par un nombre de réticulocytes corrigé > 2 % avec un test de Coombs positif ou plus de 50 % de bilirubine indirecte
13. Deuxième malignité active au moment de l'entrée dans l'étude

14. Antécédents de tumeurs malignes, autres que MDS, à moins que le sujet n'ait été indemne de la maladie depuis ≥ 5 ans. Cependant, les sujets présentant les antécédents/conditions concomitantes suivants sont autorisés :

    1. Carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau
    2. Carcinome in situ du col de l'utérus
    3. Carcinome in situ du sein
    4. Découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate (T1a ou T1b en utilisant le système de stadification clinique tumeur, ganglions, métastases [TNM])
15. Chirurgie majeure dans les 8 semaines précédant le dépistage (REMARQUE : les sujets doivent avoir complètement récupéré de toute chirurgie antérieure avant l'inclusion)
16. Infarctus du myocarde, angor non contrôlé, insuffisance cardiaque non contrôlée ou arythmie cardiaque non contrôlée dans les 6 mois précédant le dépistage
17. Résultat de test positif comme indicateur de tuberculose active ou latente (évaluation effectuée selon les directives de traitement locales ou la pratique clinique)

18. Sujets présentant un état ou des infections immunodéprimées suspectées ou avérées, y compris :

    1. Antécédents connus de tests positifs pour les infections par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
    2. Actif ou récurrent connu, hépatite B et C (résultats de laboratoire positifs ou indéterminés).
    3. Ceux qui ont toute autre condition médicale telle qu'une infection active, traitée ou non traitée, qui, de l'avis de l'investigateur, expose le sujet à un risque inacceptable de participation à un traitement immunomodulateur.
    4. Ceux nécessitant un traitement systémique ou local avec tout agent immunomodulateur à des doses ayant des effets systémiques, par exemple : Prednisone > 20 mg (ou équivalent) par voie orale ou intraveineuse par jour pendant > 14 jours ; Prednisone > 5 mg et ≤ 20 mg (ou équivalent) par jour pendant > 30 jours ; Dose équivalente de méthotrexate > 15 mg par semaine.
    5. Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques graves ou d'hypersensibilité aux protéines recombinantes ou aux excipients du produit expérimental (voir la brochure de l'investigateur).

    Traitements exclus avant et pendant le traitement de l'étude

19. Agent chimiothérapeutique cytotoxique anticancéreux ou traitement pendant au moins 14 jours avant l'enregistrement et pendant le traitement de l'étude
20. Corticostéroïdes ou autres thérapies immunosuppressives (anti-TNF, autre agent bloquant l'IL-1, médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) y compris ciclosporine, cyclophosphamide, hydroxychloroquine, léflunomide, méthotrexate, mycophénolate, sulfasalazine) pendant au moins 14 jours avant l'inscription et pendant le traitement de l'étude
21. Traitement par ASE, luspatercept, facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) pendant au moins 14 jours avant l'enregistrement et pendant le traitement de l'étude
22. Traitement avec des agents modificateurs de la maladie (par exemple, des médicaments immunomodulateurs [IMiD tels que le lénalidomide, des agents hypométhylants] ou des agents expérimentaux pour le SMD sous-jacent pendant au moins 14 jours avant l'enregistrement et pendant le traitement de l'étude
23. Traitement antérieur par canakinumab

24. Vaccination vivante pendant le traitement de l'étude

    Considérations particulières pour les femmes

25. Femmes enceintes ou allaitantes
26. Test de grossesse positif chez les femmes en âge de procréer REMARQUE : Le test de grossesse urinaire ou sérique doit être répété dans les 3 jours précédant le traitement à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique est requis en plus

27. Sujets féminins en âge de procréer qui ne veulent pas utiliser une méthode de contraception adéquate pour le cours de l'étude jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude REMARQUE : l'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet

    Considérations particulières pour les hommes

28. Sujets masculins ayant une capacité de procréation ne souhaitant pas utiliser une méthode de contraception adéquate, en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude REMARQUE : l'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet

    Exigences réglementaires

29. Participation à d'autres essais interventionnels
30. Patients sous tutelle ou tutelle légale