Eficácia e Segurança do Canaquinumabe para o Tratamento da Anemia em Pacientes com LR-MDS

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico de

   1. Síndrome mielodisplásica (SMD) de baixo risco OU
   2. Neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa (MDS/MPN), incluindo MDS/MPN-RS-T, MDS/MPNu, aCML ou CMML (de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde [OMS] 2016) Observação: os diagnósticos serão confirmados por revisão morfológica central durante avaliação de triagem
2. Doença de risco muito baixo, baixo ou intermediário MDS com até 3,5 pontos de acordo com a classificação revisada do International Prognostic Scoring System (IPSS-R) (a ser confirmado durante a avaliação de triagem). Para MDS/MPN < 10% de blastos de medula óssea na triagem. Para CMML de risco baixo ou intermediário de acordo com CMML-Specific Prognostic Scoring System (CPSS Score).

3. Anemia sintomática (todos os DTN, LTB ou HTB): deve ser documentada no período basal de 16 semanas que termina no dia da inclusão. Os pacientes devem ser registrados apenas se for esperado no momento do registro que

   1. um histórico válido e completo de hemoglobina e transfusão estará disponível no momento da inclusão E
   2. a média de hemoglobina durante o período basal será inferior a 10 g/dL OU três ou mais transfusões de hemácias terão sido dadas durante o período basal documentando a dependência de transfusão.
4. Estratégia de transfusão documentada: É necessário um limiar de ativação de transfusão que caracterize a estratégia de transfusão - idealmente para todo o período de linha de base, mas pelo menos durante o tempo desde o registro até o final do estudo.
5. Recidivante / refratário / intolerante / inelegível (níveis de eritropoetina sérica endógena ≥ 200 U/L) para tratamento com AEE
6. Idade ≥ 18 anos
7. Consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não devem ser incluídos no estudo.

Conformidade com os principais procedimentos do estudo

1. O paciente não aceita amostras de medula óssea durante o período de triagem e tratamento.
2. O paciente não aceita coleta de sangue periférico para triagem e durante o tratamento.

3. Paciente não aceita aplicação subcutânea de canaquinumabe a cada três semanas

   Contra-indicações

4. Anemia clinicamente significativa conhecida devido a deficiências de ferro, vitamina B12 ou folato, anemia hemolítica autoimune ou hereditária ou sangramento gastrointestinal

   a. a deficiência de ferro deve ser determinada pela saturação de transferrina calculada (ferro/capacidade total de ligação de ferro) ≤ 20% ou ferritina sérica ≤ 15 µg/L

5. Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou autólogas

6. História conhecida de diagnóstico de LMA

   Segurança

7. Neutropenia grave definida por ANC ≤ 0,5 Gpt/l
8. Trombocitopenia grave com plaquetas (PLT) < 30 Gpt/L
9. Creatinina sérica > 1,5x LSN OU depuração de creatinina medida ou calculada < 40 ml/min (NOTA: a depuração de creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional. GFR também pode ser usado)
10. Aspartato aminotransferase sérica/transaminase oxaloacética glutâmica sérica (AST/SGOT) ou alanina aminotransferase/transaminase pirúvica glutâmica sérica (ALT/SGPT) ≥ 3,0 x limite superior do normal (LSN) - ambos devem ser medidos
11. Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG) > 2

12. Bilirrubina total ≥ 2,0 x LSN

    1. níveis mais altos são aceitáveis ​​se puderem ser atribuídos à destruição ativa do precursor dos glóbulos vermelhos na medula óssea (ou seja, eritropoiese ineficaz).
    2. os indivíduos são excluídos se houver evidência de anemia hemolítica autoimune manifestada como uma contagem corrigida de reticulócitos > 2% com um teste de Coombs positivo ou mais de 50% de bilirrubina indireta
13. Segunda malignidade ativa no momento da entrada no estudo

14. História prévia de malignidades, exceto MDS, a menos que o indivíduo esteja livre da doença por ≥ 5 anos. No entanto, indivíduos com as seguintes condições históricas/concorrentes são permitidos:

    1. Carcinoma basocelular ou espinocelular da pele
    2. Carcinoma in situ do colo do útero
    3. Carcinoma in situ da mama
    4. Achado histológico incidental de câncer de próstata (T1a ou T1b usando o sistema de estadiamento clínico tumor, linfonodos, metástase [TNM])
15. Grande cirurgia dentro de 8 semanas antes da triagem (NOTA: os indivíduos devem ter se recuperado completamente de qualquer cirurgia anterior antes da inclusão)
16. Infarto do miocárdio, angina não controlada, insuficiência cardíaca não controlada ou arritmia cardíaca não controlada nos 6 meses anteriores à triagem
17. Resultado do teste positivo como indicador de tuberculose ativa ou latente (avaliação realizada de acordo com as diretrizes locais de tratamento ou prática clínica)

18. Indivíduos com estado ou infecções imunocomprometidos suspeitos ou comprovados, incluindo:

    1. História conhecida de teste positivo para infecções pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
    2. Sabedoria ativa ou recorrente, hepatite B e C (resultados laboratoriais positivos ou indeterminados).
    3. Aqueles com qualquer outra condição médica, como infecção ativa, tratada ou não tratada, que na opinião do investigador coloque o sujeito em risco inaceitável para participação em terapia imunomoduladora.
    4. Aqueles que requerem tratamento sistêmico ou local com qualquer agente imunomodulador em doses com efeitos sistêmicos, por exemplo: Prednisona >20 mg (ou equivalente) oral ou intravenosa diariamente por >14 dias; Prednisona > 5 mg e ≤ 20 mg (ou equivalente) diariamente por > 30 dias; Dose equivalente de metotrexato >15 mg semanalmente.
    5. História de reações alérgicas ou anafiláticas graves ou hipersensibilidade a proteínas recombinantes ou excipientes no produto experimental (consulte a Brochura do Investigador).

    Tratamentos excluídos antes e durante o tratamento do estudo

19. Agente quimioterápico citotóxico anticancerígeno ou tratamento por pelo menos 14 dias antes do registro e durante o tratamento do estudo
20. Corticosteroides ou outras terapias imunossupressoras (Bloqueador de TNF, outro Agente Bloqueador de IL-1, Medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs) incluindo ciclosporina, ciclofosfamida, hidroxicloroquina, leflunomida, metotrexato, micofenolato, sulfassalazina) por pelo menos 14 dias antes do registro e durante o tratamento do estudo
21. Tratamento com ESAs, luspatercepte, fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF), fator estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) por pelo menos 14 dias antes do registro e durante o tratamento do estudo
22. Tratamento com agentes modificadores da doença (por exemplo, drogas imunomoduladoras [IMiDs, como lenalidomida, agentes hipometilantes] ou agentes experimentais para doença MDS subjacente por pelo menos 14 dias antes do registro e durante o tratamento do estudo
23. Tratamento prévio com canaquinumabe

24. Vacinação viva durante o tratamento do estudo

    Considerações especiais para mulheres

25. Mulheres grávidas ou amamentando
26. Teste de gravidez positivo em mulheres com potencial para engravidar NOTA: Teste de gravidez de urina ou soro deve ser repetido dentro de 3 dias antes de receber o tratamento do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, um teste de gravidez sérico é necessário adicionalmente

27. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar que não desejam usar um método contraceptivo adequado para o curso do estudo até 90 dias após a última dose da medicação do estudo NOTA: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida para o indivíduo

    Considerações especiais para homens

28. Sujeitos do sexo masculino com capacidade procriativa que não desejam usar um método contraceptivo adequado, começando com a primeira dose da terapia do estudo até 90 dias após a última dose da terapia do estudo NOTA: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida para o sujeito

    Requisitos regulamentares

29. Participação em outros ensaios intervencionistas
30. Pacientes sob supervisão legal ou tutela