Wirksamkeit und Sicherheit von Canakinumab zur Behandlung von Anämie bei LR-MDS-Patienten

Einschlusskriterien:

1. Diagnose von

   1. Myelodysplastisches Syndrom mit geringerem Risiko (MDS) ODER
   2. Myelodysplastische/myeloproliferative Neoplasie (MDS/MPN) einschließlich MDS/MPN-RS-T, MDS/MPNu, aCML oder CMML (gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation [WHO] 2016) Hinweis: Die Diagnosen werden durch eine zentrale morphologische Überprüfung während bestätigt Screening-Bewertung
2. Erkrankung mit sehr niedrigem, niedrigem oder mittlerem Risiko MDS mit bis zu 3,5 Punkten gemäß der überarbeiteten Klassifikation des International Prognostic Scoring System (IPSS-R) (muss während der Screening-Beurteilung bestätigt werden). Für MDS/MPN < 10 % Knochenmarkblasten beim Screening. Für CMML niedriges oder mittleres Risiko gemäß CMML-spezifischem prognostischem Bewertungssystem (CPSS-Score).

3. Symptomatische Anämie (alle NTD, LTB oder HTB): muss in der 16-wöchigen Baseline-Periode dokumentiert werden, die am Tag der Aufnahme endet. Patienten sollten nur registriert werden, wenn dies zum Zeitpunkt der Registrierung erwartet wird

   1. Eine gültige und vollständige Hämoglobin- und Transfusionsanamnese ist bei Aufnahme UND verfügbar
   2. der Hämoglobin-Mittelwert über den Ausgangszeitraum wird weniger als 10 g/dl betragen ODER es wurden drei oder mehr Erythrozyten-Transfusionen während des Ausgangszeitraums gegeben, was die Transfusionsabhängigkeit dokumentiert.
4. Dokumentierte Transfusionsstrategie: Es wird eine Transfusionstriggerschwelle benötigt, die die Transfusionsstrategie charakterisiert – idealerweise für den gesamten Baseline-Zeitraum, mindestens aber für die Zeit von der Registrierung bis zum Studienende.
5. Rezidiviert / refraktär / intolerant / ungeeignet (endogene Erythropoetinspiegel im Serum ≥ 200 U/l) für eine ESA-Behandlung
6. Alter ≥ 18 Jahre
7. Schriftliche Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden.

Einhaltung wichtiger Studienverfahren

1. Der Patient akzeptiert keine Knochenmarkproben während des Screening- und Behandlungszeitraums.
2. Der Patient akzeptiert keine peripheren Blutentnahmen zum Screening und während der Behandlung.

3. Der Patient akzeptiert keine subkutane Anwendung von Canakinumab alle drei Wochen

   Kontraindikationen

4. Bekannte klinisch signifikante Anämie aufgrund von Eisen-, Vitamin-B12- oder Folatmangel oder autoimmuner oder hereditärer hämolytischer Anämie oder gastrointestinalen Blutungen

   A. Eisenmangel muss durch berechnete Transferrinsättigung (Eisen/Gesamteisenbindungskapazität) ≤ 20 % oder Serumferritin ≤ 15 µg/l bestimmt werden

5. Vorherige allogene oder autologe Stammzelltransplantation

6. Bekannte Geschichte der Diagnose von AML

   Sicherheit

7. Schwere Neutropenie, definiert durch ANC ≤ 0,5 Gpt/l
8. Schwere Thrombozytopenie mit Blutplättchen (PLT) < 30 Gpt/l
9. Serum-Kreatinin > 1,5x ULN ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance < 40 ml/min (HINWEIS: Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden. GFR kann auch verwendet werden)
10. Serum-Aspartat-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (AST/SGOT) oder Alanin-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (ALT/SGPT) ≥ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) – beide müssen gemessen werden
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) > 2

12. Gesamtbilirubin ≥ 2,0 x ULN

    1. höhere Konzentrationen sind akzeptabel, wenn diese auf eine aktive Zerstörung der Vorläufer der roten Blutkörperchen im Knochenmark (dh ineffektive Erythropoese) zurückgeführt werden können.
    2. Patienten werden ausgeschlossen, wenn Anzeichen einer autoimmunhämolytischen Anämie vorliegen, die sich als korrigierte Retikulozytenzahl von > 2 % mit entweder einem positiven Coombs-Test oder über 50 % indirektem Bilirubin manifestiert
13. Aktive zweite Malignität zum Zeitpunkt des Studieneintritts

14. Vorgeschichte von Malignomen, außer MDS, es sei denn, das Subjekt war ≥ 5 Jahre frei von der Krankheit. Es sind jedoch Fächer mit den folgenden Vorgeschichten/gleichzeitigen Bedingungen zulässig:

    1. Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
    2. Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
    3. Carcinoma in situ der Brust
    4. Histologischer Zufallsbefund von Prostatakrebs (T1a oder T1b unter Verwendung des klinischen Staging-Systems Tumor, Knoten, Metastasen [TNM])
15. Größere Operation innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening (HINWEIS: Die Probanden müssen sich vor der Aufnahme vollständig von einer früheren Operation erholt haben)
16. Myokardinfarkt, unkontrollierte Angina pectoris, unkontrollierte Herzinsuffizienz oder unkontrollierte Herzrhythmusstörungen innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
17. Positives Testergebnis als Indikator für aktive oder latente Tuberkulose (Bewertung gemäß lokaler Behandlungsrichtlinien oder klinischer Praxis)

18. Personen mit vermuteter oder nachgewiesener Immunschwäche oder Infektionen, einschließlich:

    1. Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
    2. Bekanntermaßen aktiv oder rezidivierend, Hepatitis B und C (positive oder unbestimmte Laborergebnisse).
    3. Personen mit einem anderen medizinischen Zustand wie einer aktiven Infektion, behandelt oder unbehandelt, die nach Ansicht des Prüfarztes das Subjekt einem inakzeptablen Risiko für die Teilnahme an einer immunmodulatorischen Therapie aussetzt.
    4. Diejenigen, die eine systemische oder lokale Behandlung mit einem immunmodulierenden Mittel in Dosen mit systemischer Wirkung benötigen, z. B.: Prednison > 20 mg (oder Äquivalent) oral oder intravenös täglich für > 14 Tage; Prednison > 5 mg und ≤ 20 mg (oder Äquivalent) täglich für > 30 Tage; Äquivalente Methotrexat-Dosis > 15 mg wöchentlich.
    5. Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen oder Überempfindlichkeit gegen rekombinante Proteine ​​oder Hilfsstoffe im Prüfpräparat (siehe Prüfarztbroschüre).

    Ausgeschlossene Behandlungen vor und während der Studienbehandlung

19. Antikrebs-zytotoxisches Chemotherapeutikum oder Behandlung für mindestens 14 Tage vor der Registrierung und während der Studienbehandlung
20. Kortikosteroide oder andere immunsuppressive Therapien (TNF-Blocker, andere IL-1-Blocker, krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) einschließlich Ciclosporin, Cyclophosphamid, Hydroxychloroquin, Leflunomid, Methotrexat, Mycophenolat, Sulfasalazin) für mindestens 14 Tage vor der Registrierung und während der Studienbehandlung
21. Behandlung mit ESS, Luspatercept, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) für mindestens 14 Tage vor der Registrierung und während der Studienbehandlung
22. Behandlung mit krankheitsmodifizierenden Wirkstoffen (z. B. immunmodulatorische Arzneimittel [IMiDs wie Lenalidomid, hypomethylierende Wirkstoffe] oder experimentelle Wirkstoffe für die zugrunde liegende MDS-Erkrankung für mindestens 14 Tage vor der Registrierung und während der Studienbehandlung
23. Vorbehandlung mit Canakinumab

24. Lebendimpfung während der Studienbehandlung

    Besondere Überlegungen für Frauen

25. Schwangere oder stillende Frauen
26. Positiver Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter HINWEIS: Der Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest sollte innerhalb von 3 Tagen vor Erhalt der Studienbehandlung wiederholt werden. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist zusätzlich ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich

27. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, für den Verlauf der Studie bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. HINWEIS: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütungsmethode für die Probandin ist

    Besondere Überlegungen für Männer

28. Männliche Probanden mit Fortpflanzungsfähigkeit, die nicht bereit sind, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie

    Regulatorischen Anforderungen

29. Teilnahme an anderen interventionellen Studien
30. Patienten unter gesetzlicher Aufsicht oder Vormundschaft