Efficacia e sicurezza di Canakinumab per il trattamento dell'anemia nei pazienti con LR-MDS

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi di

   1. Sindrome mielodisplastica a basso rischio (MDS) OR
   2. Neoplasia mielodisplastica/mieloproliferativa (MDS/MPN) inclusa MDS/MPN-RS-T, MDS/MPNu, aCML o CMML (secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità [OMS] 2016) Nota: le diagnosi saranno confermate dall'esame morfologico centrale durante valutazione dello screening
2. MDS di malattia a rischio molto basso, basso o intermedio con un massimo di 3,5 punti secondo la classificazione rivista dell'International Prognostic Scoring System (IPSS-R) (da confermare durante la valutazione dello screening). Per MDS/MPN < 10% di blasti midollari allo screening. Per CMML a rischio basso o intermedio secondo il sistema di punteggio prognostico specifico per CMML (punteggio CPSS).

3. Anemia sintomatica (tutte NTD, LTB o HTB): deve essere documentata nel periodo basale di 16 settimane che termina il giorno dell'inclusione. I pazienti devono essere registrati solo se previsto al momento della registrazione

   1. una cronologia valida e completa dell'emoglobina e delle trasfusioni sarà disponibile all'inclusione AND
   2. la media dell'emoglobina nel periodo basale sarà inferiore a 10 g/dL OPPURE tre o più trasfusioni di globuli rossi saranno state effettuate durante il periodo basale documentando la dipendenza trasfusionale.
4. Strategia trasfusionale documentata: è necessaria una soglia di attivazione della trasfusione che caratterizzi la strategia trasfusionale - idealmente per l'intero periodo di riferimento, ma almeno per il tempo dalla registrazione alla fine dello studio.
5. Recidivante / refrattario / intollerante / non idoneo (livelli sierici endogeni di eritropoietina ≥ 200 U/L) al trattamento con ESA
6. Età ≥ 18 anni
7. Consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione non devono essere arruolati nello studio.

Rispetto delle principali procedure di studio

1. Il paziente non accetta il prelievo di midollo osseo durante il periodo di screening e trattamento.
2. Il paziente non accetta il prelievo di sangue periferico per lo screening e durante il trattamento.

3. Il paziente non accetta l'applicazione sottocutanea di canakinumab ogni tre settimane

   Controindicazioni

4. Anemia nota clinicamente significativa dovuta a carenza di ferro, vitamina B12 o folati, o anemia emolitica autoimmune o ereditaria, o sanguinamento gastrointestinale

   UN. la carenza di ferro deve essere determinata calcolando la saturazione della transferrina (capacità di legame ferro/ferro totale) ≤ 20% o ferritina sierica ≤ 15 µg/L

5. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o autologhe

6. Storia nota di diagnosi di AML

   Sicurezza

7. Neutropenia grave definita da ANC ≤ 0,5 Gpt/l
8. Trombocitopenia grave con piastrine (PLT) < 30 Gpt/L
9. Creatinina sierica > 1,5x ULN OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata < 40 ml/min (NOTA: la clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale. GFR può essere utilizzato anche)
10. Aspartato aminotransferasi sierica/transaminasi glutammica ossalacetica sierica (AST/SGOT) o alanina aminotransferasi/transaminasi glutammica piruvica sierica (ALT/SGPT) ≥ 3,0 x limite superiore della norma (ULN) - entrambi devono essere misurati
11. Gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) > 2

12. Bilirubina totale ≥ 2,0 x ULN

    1. livelli più elevati sono accettabili se questi possono essere attribuiti alla distruzione attiva dei precursori dei globuli rossi all'interno del midollo osseo (ossia, eritropoiesi inefficace).
    2. i soggetti sono esclusi se vi è evidenza di anemia emolitica autoimmune manifestata come una conta reticolocitaria corretta > 2% con test di Coombs positivo o oltre il 50% di bilirubina indiretta
13. Seconda neoplasia attiva al momento dell'ingresso nello studio

14. - Storia precedente di tumori maligni, diversi da MDS, a meno che il soggetto non sia stato libero dalla malattia per ≥ 5 anni. Tuttavia, sono ammessi soggetti con le seguenti anamnesi/condizioni concomitanti:

    1. Carcinoma a cellule basali o squamose della pelle
    2. Carcinoma in situ della cervice
    3. Carcinoma in situ della mammella
    4. Reperto istologico accidentale di cancro alla prostata (T1a o T1b utilizzando il sistema di stadiazione clinica tumore, linfonodi, metastasi [TNM])
15. Chirurgia maggiore entro 8 settimane prima dello screening (NOTA: i soggetti devono essersi completamente ripresi da qualsiasi precedente intervento chirurgico prima dell'inclusione)
16. Infarto miocardico, angina incontrollata, insufficienza cardiaca incontrollata o aritmia cardiaca incontrollata entro 6 mesi prima dello screening
17. Risultato positivo del test come indicatore di tubercolosi attiva o latente (valutazione eseguita secondo le linee guida di trattamento locali o la pratica clinica)

18. Soggetti con stato o infezioni immunocompromessi sospetti o comprovati, tra cui:

    1. Storia nota di test positivi per infezioni da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
    2. Noto attivo o ricorrente, epatite B e C (risultati di laboratorio positivi o indeterminati).
    3. Quelli con qualsiasi altra condizione medica come un'infezione attiva, trattata o non trattata, che secondo l'opinione dello sperimentatore pone il soggetto a un rischio inaccettabile per la partecipazione alla terapia immunomodulante.
    4. Quelli che richiedono un trattamento sistemico o locale con qualsiasi agente immunomodulante in dosi con effetti sistemici, ad esempio: Prednisone > 20 mg (o equivalente) per via orale o endovenosa al giorno per > 14 giorni; Prednisone > 5 mg e ≤ 20 mg (o equivalente) al giorno per > 30 giorni; Dose equivalente di metotrexato > 15 mg a settimana.
    5. Anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche o ipersensibilità alle proteine ​​ricombinanti o agli eccipienti nel prodotto sperimentale (vedere la brochure dello sperimentatore).

    Trattamenti esclusi prima e durante il trattamento in studio

19. Agente o trattamento chemioterapico citotossico antitumorale per almeno 14 giorni prima della registrazione e durante il trattamento in studio
20. Corticosteroidi o altre terapie immunosoppressive (bloccanti del TNF, altri agenti bloccanti l'IL-1, farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) inclusi ciclosporina, ciclofosfamide, idrossiclorochina, leflunomide, metotrexato, micofenolato, sulfasalazina) per almeno 14 giorni prima della registrazione e durante il trattamento in studio
21. Trattamento con ESA, luspatercept, fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) per almeno 14 giorni prima della registrazione e durante il trattamento in studio
22. Trattamento con agenti modificanti la malattia (p. es., farmaci immunomodulatori [IMiD come lenalidomide, agenti ipometilanti] o agenti sperimentali per la malattia MDS sottostante per almeno 14 giorni prima della registrazione e durante il trattamento in studio
23. Precedente trattamento con canakinumab

24. Vaccinazione dal vivo durante il trattamento in studio

    Considerazioni speciali per le femmine

25. Donne incinte o che allattano
26. Test di gravidanza positivo in donne in età fertile NOTA: il test di gravidanza su siero o urina deve essere ripetuto entro 3 giorni prima di ricevere il trattamento in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, è richiesto anche un test di gravidanza su siero

27. Soggetti di sesso femminile in età fertile non disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per il corso dello studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio NOTA: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto

    Considerazioni speciali per i maschi

28. Soggetti maschi con capacità procreativa non disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato, a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio NOTA: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto

    Requisiti normativi

29. Partecipazione ad altri studi interventistici
30. Pazienti sotto controllo legale o tutela