Et fase II-studie af kombinationen af ​​Ponatinib med Mini-hyper CVD-kemoterapi og Venetoclax hos patienter med recidiverende eller refraktær T-celle akut lymfatisk leukæmi

Inklusionskriterier:

1. Patienter med recidiverende eller refraktær T-celle akut lymfoblastisk leukæmi defineret som modtager en eller flere cytotoksiske regimer og A. Knoglemarvsinvolvering med ≥ 5 % lymfoblaster B. Alder ≥ 18 år
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤2

3. Tilstrækkelig organfunktion

   • Serum total bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN) eller ≤3 x ULN for patienter med Gilberts sygdom
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤3,0 x ULN, medmindre det klart skyldes sygdomsinvolvering
   • Kreatininclearance ≥50 mL/min (beregnet i henhold til institutionelle standarder eller ved hjælp af Cockcroft-Gault eller Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formel)
4. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serum eller urin beta humant choriongonadotropin (β-HCG) graviditetstestresultat inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler og skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Kvinder i ikke-fertil alder er dem, der er postmenopausale i mere end 1 år, eller som har haft en bilateral tubal ligering eller hysterektomi. Mænd, der har partnere i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
5. Patienter eller deres juridisk autoriserede repræsentant skal give skriftligt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten er gravid eller ammer
2. Patienter med ukontrolleret aktiv infektion
3. Hepatitis B- eller C-infektion eller kendt seropositivitet for human immundefektvirus (HIV)
4. Større operation eller strålebehandling inden for 4 uger før den første undersøgelsesdosis
5. Systemisk kemoterapi/strålebehandling/undersøgelsesterapi inden for 14 dage (med undtagelse af hydroxyurinstof, dexamethason eller én dosis cytarabin) før påbegyndelse af behandlingen

6. Ingen kliniske, radiologiske eller laboratoriebeviser for pancreatitis, herunder:

   1. Serumlipase skal være <2 gange ULN, og
   2. Serumamylase skal være <2 gange ULN
7. Symptomatisk eller ubehandlet leptomeningeal sygdom eller rygmarvskompression. Patienter med tidligere h/o CNS-sygdom er berettigede, så længe der ikke er nogen aktiv CNS-sygdom som dokumenteret af nyere CSF-analyse og/eller billeddannelsesundersøgelser.
8. Patienter med aktiv hjertesygdom [New York Heart Association (NYHA) klasse 3-4 vurderet ved anamnese og fysisk undersøgelse, ustabil angina/slagtilfælde/myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder]

9. Klinisk signifikant, ukontrolleret eller aktiv kardiovaskulær sygdom, specifikt inklusive, men ikke begrænset til:

   • Myokardieinfarkt (MI), slagtilfælde, revaskularisering, ustabil angina eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder
   • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) mindre end 50 %
   • Diagnosticeret eller mistænkt medfødt langt QT-syndrom
   • Klinisk signifikante atrielle eller ventrikulære arytmier (såsom ukontrolleret, klinisk signifikant atrieflimren, ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller Torsades de pointes) som bestemt af den behandlende læge
   • Forlænget QTc-interval på pre-entry elektrokardiogram (> 480 msek), medmindre det korrigeres efter elektrolytudskiftning eller i øjeblikket tager medicin, der vides at have en risiko for at forårsage forlænget QTc eller torsades de pointes (TdP) (medmindre disse kan ændres til acceptable alternativer eller udgået)
   • Anamnese med venøs tromboembolisme inklusive dyb venøs trombose eller lungeemboli inden for de seneste 3 måneder, ekskl. linje-associeret DVT i den øvre ekstremitet
   • Ukontrolleret hypertension (diastolisk blodtryk >100 mmHg; systolisk >150 mmHg).
10. Ukontrolleret hypertriglyceridæmi (triglycerider > 450 mg/dL)
11. Anamnese med en anden primær invasiv malignitet, der ikke er blevet endeligt behandlet eller i remission i mindst 2 år. Patienter med ikke-melanom hudkræft eller med karcinomer in situ er berettigede uanset tidspunktet fra diagnosen (inklusive samtidige diagnoser)
12. Indtagelse af medicin eller naturlægemidler, der vides at være stærke hæmmere (såsom fluconazol, ketoconazol, voriconazol og clarithromycin) eller inducere (såsom rifampin, rifabutin, phenytoin, carbamazepin og perikon) af cytokrom P450 (CYkrom P450) 3A4 inden for mindst 7 dage før den første dosis af ponatinib eller inden for 3 dage efter start af venetoclax.
13. Indtaget grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner eller stjernefrugt inden for 3 dage før start af venetoclax
14. Malabsorptionssyndrom eller andre tilstande, der udelukker enteral administrationsvej
15. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, som efter investigators mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og/eller ville gøre patienten uegnet til tilmelding ind i denne undersøgelse