Eine Phase-II-Studie zur Kombination von Ponatinib mit Mini-Hyper-CVD-Chemotherapie und Venetoclax bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter lymphoblastischer T-Zell-Leukämie

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit rezidivierender oder refraktärer akuter lymphoblastischer T-Zell-Leukämie, definiert als Patienten, die eine oder mehrere zytotoxische Therapien erhalten und A. Knochenmarkbeteiligung mit ≥ 5 % Lymphoblasten B. Alter ≥ 18 Jahre
2. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2

3. Ausreichende Organfunktion

   • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 3 x ULN für Patienten mit Gilbert-Krankheit
   • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN, sofern nicht eindeutig auf eine Erkrankung zurückzuführen
   • Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min (berechnet nach institutionellen Standards oder unter Verwendung der Cockcroft-Gault- oder Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-Formel)
4. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente ein negatives Serum- oder Urin-Beta-Human-Choriongonadotropin (β-HCG)-Schwangerschaftstestergebnis haben und sich bereit erklären, während der Studie und für 30 Tage eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Frauen im gebärfähigen Alter sind Frauen, die länger als 1 Jahr postmenopausal sind oder die eine bilaterale Tubenligatur oder Hysterektomie hatten. Männer mit gebärfähigen Partnern müssen zustimmen, während der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden
5. Patienten oder ihre gesetzlich bevollmächtigten Vertreter müssen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben

Ausschlusskriterien:

1. Die Patientin ist schwanger oder stillt
2. Patienten mit unkontrollierter aktiver Infektion
3. Hepatitis-B- oder -C-Infektion oder bekannte Seropositivität für das Humane Immundefizienz-Virus (HIV)
4. Größere Operation oder Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studiendosis
5. Systemische Chemotherapie/Radiotherapie/Prüftherapie innerhalb von 14 Tagen (mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff, Dexamethason oder einer Dosis Cytarabin) vor Therapiebeginn

6. Kein klinischer, radiologischer oder Labornachweis einer Pankreatitis, einschließlich:

   1. Die Serumlipase muss < das 2-fache der ULN sein, und
   2. Die Serumamylase muss < das 2-fache der ULN sein
7. Symptomatische oder unbehandelte leptomeningeale Erkrankung oder Kompression des Rückenmarks. Patienten mit vorheriger h/o-ZNS-Erkrankung sind geeignet, solange keine aktive ZNS-Erkrankung vorliegt, wie durch aktuelle CSF-Analysen und/oder Bildgebungsstudien dokumentiert.
8. Patienten mit aktiver Herzerkrankung [Klasse 3-4 der New York Heart Association (NYHA) gemäß Anamnese und körperlicher Untersuchung, instabile Angina pectoris/Schlaganfall/Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate]

9. Klinisch signifikante, unkontrollierte oder aktive kardiovaskuläre Erkrankung, insbesondere einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Myokardinfarkt (MI), Schlaganfall, Revaskularisation, instabile Angina pectoris oder transitorische ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten
   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unter 50 %
   • Diagnostiziertes oder vermutetes angeborenes Long-QT-Syndrom
   • Klinisch signifikante atriale oder ventrikuläre Arrhythmien (wie z. B. unkontrolliertes, klinisch signifikantes Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de Pointes), wie vom behandelnden Arzt festgestellt
   • Verlängertes QTc-Intervall im Pre-Entry-Elektrokardiogramm (> 480 ms), es sei denn, es wird nach einer Elektrolytsubstitution korrigiert oder Derzeitige Einnahme von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie ein Risiko für eine Verlängerung von QTc oder Torsades de Pointes (TdP) haben (es sei denn, diese können auf akzeptable Alternativen umgestellt werden oder). abgesetzt)
   • Vorgeschichte von venösen Thromboembolien einschließlich tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb der letzten 3 Monate, ausgenommen linienassoziierte TVT der oberen Extremität
   • Unkontrollierter Bluthochdruck (diastolischer Blutdruck >100 mmHg; systolischer Blutdruck >150 mmHg).
10. Unkontrollierte Hypertriglyceridämie (Triglyceride > 450 mg/dl)
11. Vorgeschichte einer anderen primären invasiven Malignität, die seit mindestens 2 Jahren nicht endgültig behandelt wurde oder sich in Remission befindet. Patienten mit nicht-melanozytärem Hautkrebs oder mit Karzinomen in situ sind unabhängig vom Zeitpunkt der Diagnose (einschließlich Begleitdiagnosen) förderfähig
12. Einnahme von Medikamenten oder pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln, die als starke Inhibitoren (wie Fluconazol, Ketoconazol, Voriconazol und Clarithromycin) oder Induktoren (wie Rifampin, Rifabutin, Phenytoin, Carbamazepin und Johanniskraut) von Cytochrom P450 (CYP) bekannt sind 3A4 innerhalb von mindestens 7 Tagen vor der ersten Ponatinib-Dosis oder innerhalb von 3 Tagen nach Beginn von Venetoclax.
13. Verzehr von Grapefruit, Grapefruitprodukten, Sevilla-Orangen oder Sternfrüchten innerhalb von 3 Tagen vor Beginn von Venetoclax
14. Malabsorptionssyndrom oder andere Zustände, die eine enterale Verabreichung ausschließen
15. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und/oder den Patienten für die Aufnahme ungeeignet machen würden in diese Studie