Une étude de phase II sur l'association du ponatinib avec la chimiothérapie mini-hyper CVD et le vénétoclax chez des patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T en rechute ou réfractaire

Critère d'intégration:

1. Patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T en rechute ou réfractaire définis comme recevant un ou plusieurs schémas thérapeutiques contenant des cytotoxiques et A. Atteinte de la moelle osseuse avec ≥ 5 % de lymphoblastes B. Âge ≥ 18 ans
2. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2

3. Fonction organique adéquate

   • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 3 x LSN pour les patients atteints de la maladie de Gilbert
   • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 x LSN, sauf si elles sont clairement dues à l'implication de la maladie
   • Clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (calculée selon les normes de l'établissement ou à l'aide de la formule Cockcroft-Gault ou Modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD))
4. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse sérique ou urinaire à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-HCG) dans les 14 jours précédant la première dose de médicaments à l'étude et doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les femmes en âge de procréer sont celles qui sont ménopausées depuis plus d'un an ou qui ont subi une ligature bilatérale des trompes ou une hystérectomie. Les hommes qui ont des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
5. Les patients ou leur représentant légal doivent fournir un consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

1. La patiente est enceinte ou allaite
2. Patients présentant une infection active non contrôlée
3. Infection par l'hépatite B ou C, ou séropositivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
4. Chirurgie majeure ou radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose à l'étude
5. Chimiothérapie systémique/radiothérapie/thérapie expérimentale dans les 14 jours (à l'exception de l'hydroxyurée, de la dexaméthasone ou d'une dose de cytarabine) avant le début du traitement

6. Aucun signe clinique, radiologique ou de laboratoire de pancréatite, y compris :

   1. La lipase sérique doit être < 2 fois la LSN, et
   2. L'amylase sérique doit être < 2 fois la LSN
7. Maladie leptoméningée symptomatique ou non traitée ou compression de la moelle épinière. Les patients ayant des antécédents de maladie h/o du SNC sont éligibles tant qu'il n'y a pas de maladie active du SNC documentée par des analyses récentes du LCR et/ou des études d'imagerie.
8. Patients atteints d'une maladie cardiaque active [classe 3-4 de la New York Heart Association (NYHA) telle qu'évaluée par les antécédents et l'examen physique, angor instable/accident vasculaire cérébral/infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois]

9. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, non contrôlée ou active, comprenant spécifiquement, mais sans s'y limiter :

   • Infarctus du myocarde (IM), accident vasculaire cérébral, revascularisation, angor instable ou accident ischémique transitoire dans les 6 mois
   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à 50 %
   • Syndrome du QT long congénital diagnostiqué ou suspecté
   • Arythmies auriculaires ou ventriculaires cliniquement significatives (telles que fibrillation auriculaire cliniquement significative, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes) telles que déterminées par le médecin traitant
   • Intervalle QTc allongé sur l'électrocardiogramme pré-entrée (> 480 msec) sauf si corrigé après un remplacement électrolytique ou Prise actuelle de médicaments connus pour avoir un risque de provoquer un allongement de l'intervalle QTc ou des torsades de pointes (TdP) (à moins que ceux-ci puissent être remplacés par des alternatives acceptables ou interrompu)
   • Antécédents de thromboembolie veineuse, y compris thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire au cours des 3 derniers mois, à l'exclusion de la TVP associée à la ligne du membre supérieur
   • Hypertension non contrôlée (pression artérielle diastolique > 100 mmHg ; systolique > 150 mmHg).
10. Hypertriglycéridémie non contrôlée (triglycérides > 450mg/dL)
11. Antécédents d'une autre tumeur maligne invasive primitive qui n'a pas été définitivement traitée ou en rémission depuis au moins 2 ans. Les patients atteints de cancers de la peau non mélanomes ou de carcinomes in situ sont éligibles quel que soit le délai depuis le diagnostic (y compris les diagnostics concomitants)
12. Prendre des médicaments ou des suppléments à base de plantes connus pour être de puissants inhibiteurs (tels que le fluconazole, le kétoconazole, le voriconazole et la clarithromycine) ou des inducteurs (tels que la rifampicine, la rifabutine, la phénytoïne, la carbamazépine et le millepertuis) du cytochrome P450 (CYP) 3A4 au moins 7 jours avant la première dose de ponatinib ou dans les 3 jours suivant le début du vénétoclax.
13. Pamplemousse consommé, produits à base de pamplemousse, oranges de Séville ou carambole dans les 3 jours précédant le début du vénétoclax
14. Syndrome de malabsorption ou autres affections qui empêchent la voie d'administration entérale
15. Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et/ou rendrait le patient inapproprié pour l'inscription dans cette étude