Исследование фазы II комбинации понатиниба с мини-гиперхимиотерапией сердечно-сосудистых заболеваний и венетоклакса у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом

Критерии включения:

1. Пациенты с рецидивирующим или рефрактерным Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом, определяемым как получающие одну или несколько схем, содержащих цитотоксические препараты, и A. Вовлечение костного мозга с ≥ 5% лимфобластов B. Возраст ≥ 18 лет
2. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤2

3. Адекватная функция органов

   • Общий билирубин в сыворотке ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН) или ≤3 x ВГН для пациентов с болезнью Жильбера
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3,0 x ВГН, если явно не связано с вовлечением в заболевание
   • Клиренс креатинина ≥50 мл/мин (рассчитывается в соответствии с установленными стандартами или по формуле Кокрофта-Голта или модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD))
4. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность на бета-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) в сыворотке или моче в течение 14 дней до первой дозы исследуемых препаратов и должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции во время исследования и в течение 30 дней. после последней дозы исследуемого препарата. Женщины, не способные к деторождению, — это женщины с постменопаузальным периодом более 1 года или перенесшие двустороннюю перевязку маточных труб или гистерэктомию. Мужчины, у которых есть партнеры, способные к деторождению, должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции во время исследования и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
5. Пациенты или их законные представители должны предоставить письменное информированное согласие

Критерий исключения:

1. Пациентка беременна или кормит грудью
2. Пациенты с неконтролируемой активной инфекцией
3. Инфекция гепатита B или C или известная серопозитивная реакция на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
4. Обширное хирургическое вмешательство или лучевая терапия в течение 4 недель до первой исследуемой дозы
5. Системная химиотерапия/лучевая терапия/исследовательская терапия в течение 14 дней (за исключением гидроксимочевины, дексаметазона или одной дозы цитарабина) до начала терапии

6. Отсутствие клинических, рентгенологических или лабораторных признаков панкреатита, в том числе:

   1. Липаза в сыворотке должна быть <в 2 раза выше ВГН, и
   2. Уровень амилазы в сыворотке должен быть <в 2 раза выше ВГН
7. Симптоматическое или нелеченое лептоменингеальное заболевание или компрессия спинного мозга. Пациенты с заболеванием ЦНС в анамнезе имеют право на участие, если нет активного заболевания ЦНС, подтвержденного недавним анализом ЦСЖ и/или исследованиями визуализации.
8. Пациенты с активным заболеванием сердца [класс 3-4 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) по оценке анамнеза и физического осмотра, нестабильная стенокардия/инсульт/инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев]

9. Клинически значимое, неконтролируемое или активное сердечно-сосудистое заболевание, в частности, включая, но не ограничиваясь:

   • Инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, реваскуляризация, нестабильная стенокардия или транзиторная ишемическая атака в течение 6 месяцев
   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 50%
   • Диагностированный или подозреваемый врожденный синдром удлиненного интервала QT
   • Клинически значимые предсердные или желудочковые аритмии (такие как неконтролируемая, клинически значимая фибрилляция предсердий, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или пируэтная тахикардия) по определению лечащего врача
   • Удлиненный интервал QTc на электрокардиограмме перед поступлением (> 480 мс), если только он не был скорректирован после замены электролитов или в настоящее время принимает препараты, которые, как известно, могут вызывать удлинение интервала QTc или пируэтную желудочковую тахикардию (TdP) (если только они не могут быть заменены на приемлемые альтернативы или снято с производства)
   • Венозная тромбоэмболия в анамнезе, включая тромбоз глубоких вен или легочную эмболию в течение последних 3 месяцев, за исключением связанного с линией ТГВ верхней конечности
   • Неконтролируемая артериальная гипертензия (диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст., систолическое >150 мм рт.ст.).
10. Неконтролируемая гипертриглицеридемия (триглицериды > 450 мг/дл)
11. В анамнезе другое первично-инвазивное злокачественное новообразование, которое не подвергалось окончательному лечению или находится в состоянии ремиссии в течение как минимум 2 лет. Пациенты с немеланомным раком кожи или с карциномой in situ имеют право на участие независимо от времени с момента постановки диагноза (включая сопутствующие диагнозы).
12. Прием любых лекарств или растительных добавок, которые, как известно, являются сильными ингибиторами (такими как флуконазол, кетоконазол, вориконазол и кларитромицин) или индукторами (такими как рифампицин, рифабутин, фенитоин, карбамазепин и зверобой продырявленный) цитохрома P450 (CYP) 3A4 в течение как минимум 7 дней до первой дозы понатиниба или в течение 3 дней после начала приема венетоклакса.
13. Употребление грейпфрута, продуктов из грейпфрута, апельсинов Севильи или карамболы в течение 3 дней до начала приема венетоклакса.
14. Синдром мальабсорбции или другие состояния, препятствующие энтеральному пути введения
15. Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонение лабораторных показателей, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или может помешать интерпретации результатов исследования и/или сделать пациента неприемлемым для включения в исследование в это исследование