Um Estudo de Fase II da Combinação de Ponatinibe com Quimioterapia Mini-hiper CVD e Venetoclax em Pacientes com Leucemia Linfoblástica Aguda de Células T Recidivante ou Refratária

Critério de inclusão:

1. Pacientes com leucemia linfoblástica aguda recidivante ou refratária definida como recebendo um ou mais esquemas contendo citotóxicos e A. Envolvimento da medula óssea com ≥ 5% de linfoblastos B. Idade ≥ 18 anos
2. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2

3. Função adequada do órgão

   • Bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN) ou ≤3 x LSN para pacientes com doença de Gilbert
   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤3,0 x LSN, a menos que claramente devido ao envolvimento da doença
   • Depuração de creatinina ≥50 mL/min (calculado de acordo com os padrões institucionais ou usando a fórmula Cockcroft-Gault ou Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD))
4. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez para beta gonadotrofina coriônica humana (β-HCG) no soro ou na urina dentro de 14 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo e devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz durante o estudo e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. Mulheres sem potencial para engravidar são aquelas que estão na pós-menopausa há mais de 1 ano ou que tiveram uma laqueadura bilateral ou histerectomia. Homens que têm parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz durante o estudo e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo
5. Os pacientes ou seus representantes legalmente autorizados devem fornecer consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

1. Paciente está grávida ou amamentando
2. Pacientes com infecção ativa descontrolada
3. Infecção por hepatite B ou C, ou soropositividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
4. Cirurgia de grande porte ou radioterapia dentro de 4 semanas antes da primeira dose do estudo
5. Quimioterapia/radioterapia/terapia experimental sistêmica dentro de 14 dias (com exceção de hidroxiureia, dexametasona ou uma dose de citarabina) antes do início da terapia

6. Nenhuma evidência clínica, radiológica ou laboratorial de pancreatite, incluindo:

   1. A lipase sérica deve ser <2 vezes o LSN, e
   2. A amilase sérica deve ser <2 vezes o LSN
7. Doença leptomeníngea sintomática ou não tratada ou compressão da medula espinhal. Pacientes com doença h/o prévia do SNC são elegíveis, desde que não haja doença ativa do SNC, conforme documentado por análise recente do LCR e/ou estudos de imagem.
8. Pacientes com doença cardíaca ativa [classe 3-4 da New York Heart Association (NYHA), avaliada pela história e exame físico, angina instável/derrame/infarto do miocárdio nos últimos 6 meses]

9. Doença cardiovascular ativa, não controlada ou clinicamente significativa, incluindo especificamente, mas não restrita a:

   • Infarto do miocárdio (IM), acidente vascular cerebral, revascularização, angina instável ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses
   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) inferior a 50%
   • Síndrome do QT longo congênita diagnosticada ou suspeita
   • Arritmias atriais ou ventriculares clinicamente significativas (como fibrilação atrial clinicamente significativa não controlada, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsades de pointes) conforme determinado pelo médico assistente
   • Intervalo QTc prolongado no eletrocardiograma pré-entrada (> 480 mseg), a menos que corrigido após a reposição de eletrólitos ou Atualmente tomando medicamentos que são conhecidos por terem um risco de causar QTc prolongado ou torsades de pointes (TdP) (a menos que estes possam ser alterados para alternativas aceitáveis ​​ou interrompido)
   • História de tromboembolismo venoso, incluindo trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos últimos 3 meses, excluindo TVP associada a linha da extremidade superior
   • Hipertensão não controlada (pressão arterial diastólica >100mmHg; sistólica >150mmHg).
10. Hipertrigliceridemia não controlada (triglicerídeos > 450mg/dL)
11. História de outra malignidade invasiva primária que não tenha sido tratada definitivamente ou em remissão por pelo menos 2 anos. Pacientes com câncer de pele não melanoma ou com carcinoma in situ são elegíveis independentemente do tempo desde o diagnóstico (incluindo diagnósticos concomitantes)
12. Tomar quaisquer medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem fortes inibidores (como fluconazol, cetoconazol, voriconazol e claritromicina) ou indutores (como rifampicina, rifabutina, fenitoína, carbamazepina e erva de São João) do citocromo P450 (CYP) 3A4 dentro de pelo menos 7 dias antes da primeira dose de ponatinibe ou dentro de 3 dias após o início do venetoclax.
13. Toranja consumida, produtos derivados de toranja, laranjas de Sevilha ou carambola dentro de 3 dias antes de iniciar venetoclax
14. Síndrome de má absorção ou outras condições que impedem a via enteral de administração
15. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto sob investigação ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e/ou tornar o paciente inadequado para inscrição neste estudo