Een fase II-studie van de combinatie van ponatinib met mini-hyper-HVZ-chemotherapie en venetoclax bij patiënten met recidiverende of refractaire T-cel acute lymfoblastische leukemie

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met recidiverende of refractaire T-cel acute lymfoblastische leukemie, gedefinieerd als het ontvangen van één of meer cytotoxische regimes en A. Aantasting van het beenmerg met ≥ 5% lymfoblasten B. Leeftijd ≥ 18 jaar
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤2

3. Voldoende orgaanfunctie

   • Serum totaal bilirubine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) of ≤3 x ULN voor patiënten met de ziekte van Gilbert
   • Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤3,0 x ULN, tenzij duidelijk door ziekte
   • Creatinineklaring ≥50 ml/min (berekend volgens de standaarden van de instelling of met de formule van Cockcroft-Gault of Modification of Diet in Renal Disease (MDRD))
4. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen een negatief serum- of urine-bèta-humaan choriongonadotrofine (β-HCG)-zwangerschapstestresultaat hebben en moeten ermee instemmen om tijdens het onderzoek en gedurende 30 dagen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, zijn vrouwen die langer dan 1 jaar postmenopauzaal zijn of die een bilaterale tubaligatie of hysterectomie hebben ondergaan. Mannen die partners hebben die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
5. Patiënten of hun wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënt is zwanger of geeft borstvoeding
2. Patiënten met een ongecontroleerde actieve infectie
3. Hepatitis B- of C-infectie, of bekende seropositiviteit voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
4. Grote operatie of bestraling binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste studiedosis
5. Systemische chemotherapie/radiotherapie/onderzoekstherapie binnen 14 dagen (met uitzondering van hydroxyurea, dexamethason of één dosis cytarabine) voorafgaand aan de start van de therapie

6. Geen klinisch, radiologisch of laboratoriumbewijs van pancreatitis, waaronder:

   1. Serumlipase moet <2 keer de ULN zijn, en
   2. Serumamylase moet <2 keer de ULN zijn
7. Symptomatische of onbehandelde leptomeningeale ziekte of compressie van het ruggenmerg. Patiënten met een eerdere h/o CZS-aandoening komen in aanmerking zolang er geen actieve CZS-aandoening is, zoals gedocumenteerd door recente CSF-analyse en/of beeldvormende onderzoeken.
8. Patiënten met een actieve hartaandoening [New York Heart Association (NYHA) klasse 3-4 zoals beoordeeld door anamnese en lichamelijk onderzoek, instabiele angina pectoris/beroerte/myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden]

9. Klinisch significante, ongecontroleerde of actieve cardiovasculaire aandoeningen, met inbegrip van, maar niet beperkt tot:

   • Myocardinfarct (MI), beroerte, revascularisatie, instabiele angina pectoris of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden
   • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) minder dan 50%
   • Gediagnosticeerd of vermoed congenitaal lang QT-syndroom
   • Klinisch significante atriale of ventriculaire aritmieën (zoals ongecontroleerde, klinisch significante atriale fibrillatie, ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie of torsades de pointes) zoals bepaald door de behandelend arts
   • Verlengd QTc-interval op pre-entry elektrocardiogram (> 480 msec), tenzij gecorrigeerd na vervanging van elektrolyten Stopgezet)
   • Geschiedenis van veneuze trombo-embolie inclusief diepe veneuze trombose of longembolie in de afgelopen 3 maanden, met uitzondering van lijn-geassocieerde DVT van de bovenste extremiteit
   • Ongecontroleerde hypertensie (diastolische bloeddruk >100 mmHg; systolische >150 mmHg).
10. Ongecontroleerde hypertriglyceridemie (triglyceriden > 450 mg/dL)
11. Geschiedenis van een andere primaire invasieve maligniteit die al minstens 2 jaar niet definitief is behandeld of in remissie is. Patiënten met niet-melanome huidkankers of met carcinomen in situ komen in aanmerking, ongeacht het tijdstip vanaf de diagnose (inclusief bijkomende diagnoses)
12. Het nemen van medicijnen of kruidensupplementen waarvan bekend is dat ze sterke remmers zijn (zoals fluconazol, ketoconazol, voriconazol en claritromycine) of inductoren (zoals rifampicine, rifabutine, fenytoïne, carbamazepine en sint-janskruid) van cytochroom P450 (CYP) 3A4 binnen ten minste 7 dagen vóór de eerste dosis ponatinib of binnen 3 dagen na het starten van venetoclax.
13. Geconsumeerde grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen of sterfruit binnen 3 dagen voorafgaand aan het starten van venetoclax
14. Malabsorptiesyndroom of andere aandoeningen die een enterale toedieningsweg onmogelijk maken
15. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die naar de mening van de onderzoeker het risico van deelname aan het onderzoek of de toediening van onderzoeksproducten kan verhogen of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en/of de patiënt ongeschikt zou maken voor inschrijving in deze studie