En fase II-studie av kombinasjonen av Ponatinib med Mini-hyper CVD kjemoterapi og Venetoclax hos pasienter med residiverende eller refraktær T-celle akutt lymfoblastisk leukemi

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter med residiverende eller refraktær T-celle akutt lymfoblastisk leukemi definert som å motta en eller flere cytotoksiske regimer og A. Benmargspåvirkning med ≥ 5 % lymfoblaster B. Alder ≥ 18 år
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤2

3. Tilstrekkelig organfunksjon

   • Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN) eller ≤3 x ULN for pasienter med Gilberts sykdom
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤3,0 x ULN, med mindre det klart skyldes sykdomsinvolvering
   • Kreatininclearance ≥50 ml/min (beregnet i henhold til institusjonelle standarder eller ved bruk av formelen Cockcroft-Gault eller Modification of Diet in Renal Disease (MDRD))
4. Kvinner i fertil alder må ha et negativt serum eller urin beta humant koriongonadotropin (β-HCG) graviditetstestresultat innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamenter og må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode under studien og i 30 dager etter siste dose studiemedisin. Kvinner i ikke-fertil alder er de som er postmenopausale mer enn 1 år eller som har hatt en bilateral tubal ligering eller hysterektomi. Menn som har partnere i fertil alder må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode under studien og i 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet
5. Pasienter eller deres juridiske representant må gi skriftlig informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienten er gravid eller ammer
2. Pasienter med ukontrollert aktiv infeksjon
3. Hepatitt B- eller C-infeksjon, eller kjent seropositivitet for humant immunsviktvirus (HIV)
4. Større operasjon eller strålebehandling innen 4 uker før første studiedose
5. Systemisk kjemoterapi/strålebehandling/undersøkelsesterapi innen 14 dager (med unntak av hydroksyurea, deksametason eller én dose cytarabin) før behandlingsstart

6. Ingen kliniske, radiologiske eller laboratoriebevis for pankreatitt, inkludert:

   1. Serumlipase må være <2 ganger ULN, og
   2. Serumamylase må være <2 ganger ULN
7. Symptomatisk eller ubehandlet leptomeningeal sykdom eller ryggmargskompresjon. Pasienter med tidligere h/o CNS-sykdom er kvalifisert så lenge ingen aktiv CNS-sykdom er dokumentert av nylige CSF-analyser og/eller avbildningsstudier.
8. Pasienter med aktiv hjertesykdom [New York Heart Association (NYHA) klasse 3-4 vurdert ved anamnese og fysisk undersøkelse, ustabil angina/slag/hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene]

9. Klinisk signifikant, ukontrollert eller aktiv kardiovaskulær sykdom, spesielt inkludert, men ikke begrenset til:

   • Hjerteinfarkt (MI), hjerneslag, revaskularisering, ustabil angina eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder
   • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) mindre enn 50 %
   • Diagnostisert eller mistenkt medfødt lang QT-syndrom
   • Klinisk signifikante atrie- eller ventrikulære arytmier (som ukontrollert, klinisk signifikant atrieflimmer, ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller Torsades de pointes) som bestemt av den behandlende legen
   • Forlenget QTc-intervall på pre-entry elektrokardiogram (> 480 msek) med mindre det er korrigert etter elektrolyttutskifting eller tar medikamenter som er kjent for å ha en risiko for å forårsake forlenget QTc eller torsades de pointes (TdP) (med mindre disse kan endres til akseptable alternativer eller avviklet)
   • Anamnese med venøs tromboembolisme inkludert dyp venøs trombose eller lungeemboli i løpet av de siste 3 månedene, unntatt linjeassosiert DVT i øvre ekstremitet
   • Ukontrollert hypertensjon (diastolisk blodtrykk >100 mmHg; systolisk >150 mmHg).
10. Ukontrollert hypertriglyseridemi (triglyserider > 450 mg/dL)
11. Anamnese med en annen primær invasiv malignitet som ikke har blitt endelig behandlet eller i remisjon på minst 2 år. Pasienter med ikke-melanom hudkreft eller med karsinomer in situ er kvalifisert uavhengig av tiden fra diagnose (inkludert samtidige diagnoser)
12. Inntak av medisiner eller urtetilskudd som er kjent for å være sterke hemmere (som flukonazol, ketokonazol, vorikonazol og klaritromycin) eller induktorer (som rifampin, rifabutin, fenytoin, karbamazepin og johannesurt) (CYKrom P450) 3A4 innen minst 7 dager før den første dosen av ponatinib eller innen 3 dager etter oppstart av venetoklaks.
13. Brukte grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner eller stjernefrukt innen 3 dager før oppstart av venetoclax
14. Malabsorpsjonssyndrom eller andre tilstander som utelukker enteral administrasjonsvei
15. Annen alvorlig akutt eller kronisk medisinsk eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieavvik som etter etterforskerens mening kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukt eller kan forstyrre tolkningen av studieresultatene og/eller ville gjøre pasienten uegnet for registrering inn i denne studien