Uno studio di fase II sulla combinazione di ponatinib con chemioterapia mini-iper CVD e Venetoclax in pazienti con leucemia linfoblastica acuta a cellule T recidivante o refrattaria

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con leucemia linfoblastica acuta a cellule T recidivante o refrattaria definita come in trattamento con uno o più regimi contenenti citotossici e A. Coinvolgimento del midollo osseo con ≥ 5% di linfoblasti B. Età ≥ 18 anni
2. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2

3. Adeguata funzionalità degli organi

   • Bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) o ≤3 x ULN per i pazienti con malattia di Gilbert
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3,0 x ULN, a meno che non siano chiaramente dovute al coinvolgimento della malattia
   • Clearance della creatinina ≥50 ml/min (calcolata secondo gli standard istituzionali o utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o Modification of Diet in Renal Disease (MDRD))
4. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza della beta gonadotropina corionica umana (β-HCG) nel siero o nelle urine entro 14 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio e devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Le donne in età non fertile sono quelle in postmenopausa da più di 1 anno o che hanno subito una legatura bilaterale delle tube o un'isterectomia. Gli uomini che hanno partner in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
5. I pazienti o il loro rappresentante legalmente autorizzato devono fornire il consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

1. La paziente è incinta o sta allattando
2. Pazienti con infezione attiva incontrollata
3. Infezione da epatite B o C o sieropositività nota per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
4. - Chirurgia maggiore o radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose dello studio
5. Chemioterapia/radioterapia/terapia sperimentale sistemica entro 14 giorni (ad eccezione di idrossiurea, desametasone o una dose di citarabina) prima dell'inizio della terapia

6. Nessuna evidenza clinica, radiologica o di laboratorio di pancreatite, tra cui:

   1. La lipasi sierica deve essere <2 volte l'ULN e
   2. L'amilasi sierica deve essere <2 volte l'ULN
7. Malattia leptomeningea sintomatica o non trattata o compressione del midollo spinale. I pazienti con precedente malattia h/o del SNC sono eleggibili a condizione che non vi sia alcuna malattia attiva del SNC, come documentato da recenti analisi del liquido cerebrospinale e/o studi di imaging.
8. Pazienti con cardiopatia attiva [classe 3-4 della New York Heart Association (NYHA) valutata mediante anamnesi ed esame obiettivo, angina instabile/ictus/infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi]

9. Malattie cardiovascolari clinicamente significative, non controllate o attive, incluse in particolare, ma non limitate a:

   • Infarto miocardico (MI), ictus, rivascolarizzazione, angina instabile o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al 50%
   • Sindrome del QT lungo congenita diagnosticata o sospetta
   • Aritmie atriali o ventricolari clinicamente significative (come fibrillazione atriale non controllata, clinicamente significativa, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsioni di punta) come stabilito dal medico curante
   • Intervallo QTc prolungato all'elettrocardiogramma prima dell'ingresso (> 480 msec) a meno che non venga corretto dopo la sostituzione dell'elettrolita o Attualmente si stiano assumendo farmaci noti per avere un rischio di causare un QTc prolungato o torsioni di punta (TdP) (a meno che questi non possano essere modificati con alternative accettabili o interrotto)
   • Anamnesi di tromboembolia venosa inclusa trombosi venosa profonda o embolia polmonare negli ultimi 3 mesi, esclusa TVP associata alla linea dell'arto superiore
   • Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa diastolica >100 mmHg; pressione sistolica >150 mmHg).
10. Ipertrigliceridemia incontrollata (trigliceridi > 450 mg/dL)
11. Storia di un altro tumore maligno invasivo primario che non è stato trattato in modo definitivo o in remissione da almeno 2 anni. I pazienti con tumori cutanei non melanoma o con carcinomi in situ sono ammissibili indipendentemente dal tempo dalla diagnosi (comprese le diagnosi concomitanti)
12. Assunzione di farmaci o integratori a base di erbe noti per essere potenti inibitori (come fluconazolo, ketoconazolo, voriconazolo e claritromicina) o induttori (come rifampicina, rifabutina, fenitoina, carbamazepina e erba di San Giovanni) del citocromo P450 (CYP) 3A4 entro almeno 7 giorni prima della prima dose di ponatinib o entro 3 giorni dall'inizio di venetoclax.
13. Pompelmo consumato, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia o carambola nei 3 giorni precedenti l'inizio di venetoclax
14. Sindrome da malassorbimento o altre condizioni che precludono la via di somministrazione enterale
15. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e/o renderebbero il paziente inadatto all'arruolamento in questo studio