Un estudio de fase II de la combinación de ponatinib con mini-hiper quimioterapia CVD y venetoclax en pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células T en recaída o refractaria

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células T en recaída o refractaria definida como que reciben uno o más regímenes que contienen citotóxicos y A. Compromiso de la médula ósea con ≥ 5% de linfoblastos B. Edad ≥ 18 años
2. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤2

3. Función adecuada del órgano

   • Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x límite superior normal (ULN) o ≤3 x ULN para pacientes con enfermedad de Gilbert
   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3,0 x ULN, a menos que se deba claramente a una enfermedad
   • Aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (calculado de acuerdo con los estándares institucionales o utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault o Modification of Diet in Renal Disease (MDRD))
4. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (β-HCG) en suero u orina dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio y deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante 30 días. después de la última dosis del fármaco del estudio. Las mujeres en edad fértil son aquellas posmenopáusicas de más de 1 año o que han tenido una ligadura de trompas bilateral o una histerectomía. Los hombres que tienen parejas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
5. Los pacientes o su representante legalmente autorizado deben proporcionar un consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. La paciente está embarazada o amamantando
2. Pacientes con infección activa no controlada
3. Infección por hepatitis B o C, o seropositividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
4. Cirugía mayor o radioterapia en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del estudio
5. Quimioterapia/radioterapia/terapia de investigación sistémica dentro de los 14 días (con la excepción de hidroxiurea, dexametasona o una dosis de citarabina) antes de comenzar la terapia

6. Sin evidencia clínica, radiológica o de laboratorio de pancreatitis, incluyendo:

   1. La lipasa sérica debe ser <2 veces el LSN, y
   2. La amilasa sérica debe ser <2 veces el ULN
7. Enfermedad leptomeníngea sintomática o no tratada o compresión de la médula espinal. Los pacientes con enfermedad previa del SNC h/o son elegibles siempre que no tengan una enfermedad activa del SNC documentada por análisis recientes del LCR y/o estudios de imágenes.
8. Pacientes con cardiopatía activa [clase 3-4 de la New York Heart Association (NYHA) evaluada mediante anamnesis y examen físico, angina inestable/accidente cerebrovascular/infarto de miocardio en los últimos 6 meses]

9. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, no controlada o activa, que incluye específicamente, pero no se limita a:

   • Infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular, revascularización, angina inestable o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses
   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al 50 %
   • Síndrome de QT largo congénito diagnosticado o sospechado
   • Arritmias auriculares o ventriculares clínicamente significativas (como fibrilación auricular clínicamente significativa no controlada, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsades de pointes) según lo determine el médico tratante
   • Intervalo QTc prolongado en el electrocardiograma previo a la entrada (> 480 mseg) a menos que se corrija después de la reposición de electrolitos o Toma actualmente medicamentos que se sabe que tienen un riesgo de causar QTc prolongado o torsades de pointes (TdP) (a menos que estos se puedan cambiar a alternativas aceptables o interrumpido)
   • Antecedentes de tromboembolismo venoso, incluida trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar en los últimos 3 meses, excluyendo TVP asociada a línea de la extremidad superior
   • Hipertensión no controlada (presión arterial diastólica >100 mmHg; sistólica >150 mmHg).
10. Hipertrigliceridemia no controlada (triglicéridos > 450mg/dL)
11. Antecedentes de otra neoplasia maligna invasiva primaria que no ha sido tratada definitivamente o en remisión durante al menos 2 años. Los pacientes con cánceres de piel no melanoma o con carcinomas in situ son elegibles independientemente del tiempo transcurrido desde el diagnóstico (incluidos los diagnósticos concomitantes)
12. Tomar cualquier medicamento o suplemento a base de hierbas que se sabe que son inhibidores fuertes (como fluconazol, ketoconazol, voriconazol y claritromicina) o inductores (como rifampicina, rifabutina, fenitoína, carbamazepina y hierba de San Juan) del citocromo P450 (CYP) 3A4 dentro de al menos 7 días antes de la primera dosis de ponatinib o dentro de los 3 días de comenzar con venetoclax.
13. Consumió toronja, productos de toronja, naranjas de Sevilla o carambola en los 3 días anteriores a comenzar con venetoclax
14. Síndrome de malabsorción u otras condiciones que impiden la vía de administración enteral
15. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y/o haría que el paciente no sea apto para la inscripción. en este estudio