Chiauranib til avancerede solide maligne tumorer og recidiverende/refraktær SCLC. (SCLC)

Fase 1b

Inklusionskriterier:

1. Patienten er mindst 18 år, uanset køn. Patienten har en diagnose af histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden solid malign tumor (herunder SCLC, NSCLC, kolorektalt carcinom, hepatocellulært carcinom, ovariecancer, neuroendokrine tumorer, non-Hodgkins lymfom osv.), som er tilbagefaldet fra eller er refraktær over for standardbehandling eller som der ikke findes standardbehandling for.
2. Patienten har mindst én målbar mållæsion som defineret af RECIST1.1, dvs. en læsion, der har radiologiske tegn på sygdomsprogression, efter behandling med strålebehandling eller lokal-regional terapi.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 ved screening.

4. Større organfunktioner opfylder følgende kriterier (ingen korrigerende behandling, såsom G CSF, erythropoietin og blodtransfusion, inden for 2 uger før screening):

   1. Hæmatologi: absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×109/L, blodplader ≥100×109/L, hæmoglobin ≥100 g/L.
   2. Biokemi: total bilirubin ≤1,25×øvre grænse for normal (ULN), både alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤1,5×ULN (≤5×ULN for patienter med levermetastaser), kreatininclearance >60 mL/min. (ifølge Cockcroft-Gault-ligningen), fastende triglycerid ≤3,0 mmol/L, fastende totalkolesterol ≤7,75 mmol/L.
   3. Koagulationspanel: protrombintid (PT) og internationalt normaliseret forhold (INR) <1,5.
5. Patienten har en forventet levetid ≥3 måneder.
6. Patienten er i stand til at give frivilligt informeret samtykke.
7. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal være villige og i stand til at tage yderst effektive præventionsforanstaltninger under hele undersøgelsens behandlingsperiode og i 12 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (se bilag 11.7). Kvinder i den fødedygtige alder omfatter præmenopausale og ikke-steriliserede (ved hysterektomi, bilateral ligering af æggeledere eller bilateral oophorektomi) kvinder, der har passeret menarche.
8. Mandlige patienter skal være villige og i stand til at bruge mandlige kondomer og deres kvindelige partnere, som er WOCBP under hele undersøgelsesbehandlingen og i de 12 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten har modtaget systemisk kræftbehandling (inklusive kemoterapi, målrettet terapi, biologisk immunterapi, ethvert forsøgslægemiddel eller urtemedicin mod kræft) inden for 21 dage før screening eller enhver blodstøttebehandling (herunder blodtransfusion, blodprodukter eller hæmatopoiese-stimulerende midler såsom granulocyt-kolonistimulerende faktor [G-CSF]) inden for 2 uger før screening.
2. Patienten har aktuel eller en historie med andre maligne tumorer. Dette kriterium gælder ikke for patienter, der har haft basalcellekarcinom, planocellulært karcinom eller karcinom in situ i livmoderhalsen, som er blevet tilstrækkeligt behandlet, eller patienter, der har modtaget radikal terapi og ikke har haft tegn på recidiv og metastaser inden for de seneste 5 år.

3. Patienten har ukontrollerede eller betydelige kardiovaskulære sygdomme, herunder:

   1. New York Heart Association (NYHA) grad II eller højere kongestivt hjertesvigt, ustabil angina pectoris og/eller myokardieinfarkt inden for de 6 måneder forud for den første dosis af forsøgslægemidlet, eller arytmi, der kræver behandling eller venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % ved screening.
   2. Primære kardiomyopatier (f.eks. dilateret kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, arytmogen højre ventrikulær kardiomyopati, restriktiv kardiomyopati, ubestemt kardiomyopati).
   3. Klinisk signifikant historie med forlænget QTc-interval eller QTcF-interval >470 ms for kvinder eller >450 ms for mænd under screening.
   4. Koronar hjertesygdom med symptomer, der kræver medicin.
4. Patienten har hypertension (defineret som systolisk blodtryk [SBP] ≥140 mmHg, diastolisk blodtryk [DBP] ≥80 mmHg). Under dosisudvidelsesstadiet kan en patient tilmeldes, hvis hans eller hendes blodtryk er reduceret til SBP <140 mmHg og DBP <80 mmHg efter behandling med et enkelt antihypertensivt middel, men patienten skal overvåges og behandles for hypertension under hele undersøgelse.
5. Patienten har aktiv hæmoptyse, har haft aktiv blødning inden for 6 måneder før screening, er i øjeblikket i antikoagulantbehandling (patienter på profylaktiske antikoagulantia kan inkluderes), eller har en klar disposition for gastrointestinal blødning som bestemt af investigator (f.eks. esophageal varix forbundet med blødningsrisiko, lokale aktive sårlæsioner).
6. Patienten har ukontrolleret pleural effusion, hydropericardium eller ascites.
7. Patienten har aktive eller symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS), som kræver behandling.
8. Patienten har en historie med dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før screening.
9. Patienten har en interstitiel lungesygdom (ILD), der kræver behandling, såsom idiopatisk interstitiel lungebetændelse, pulmonal fibrose eller tegn på ILD i baseline chest computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI).
10. Patienten har enhver aktuel toksicitet (undtagen alopeci) af National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 5.0, grad 2 eller højere forårsaget af tidligere behandling.
11. Patienten har klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, som kan påvirke indtagelsen, transporten eller absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet (f.eks. manglende evne til at synke, kronisk diarré, intestinal obstruktion) eller har fået foretaget total gastrectomy ifølge investigatorens vurdering.
12. Patienter har gennemgået en større kirurgisk operation inden for 6 uger før screening eller en mindre kirurgisk operation inden for 2 uger før screening. En større kirurgisk operation refererer til en operation, der involverer generel anæstesi, men udelukker endoskopier til diagnostiske formål eller en implantation af vaskulær adgangsanordninger.
13. Patienten har urinprotein ≥2+ ved rutinemæssig urinundersøgelse og urinprotein ≥1 g/24 timer ved 24-timers urinproteinkvantificering.
14. Patienten har aktive infektioner eller hepatitis B- eller hepatitis C-infektion i aktivt stadium, HIV/AIDS eller andre alvorlige infektionssygdomme.
15. Patienten har en mental eller kognitiv funktionsnedsættelse, der kan begrænse deres forståelse og implementering af skriftligt informeret samtykke og compliance i denne undersøgelse.
16. Patienten har tidligere modtaget behandling med Aurora-kinasehæmmere eller VEGF/VEGFR-hæmmere, såsom sorafenib, sunitinib, pazopanib, bevacizumab, regorafenib, axitinib, vandetanib eller dasatinib.
17. Patienten har aktuelle stof- eller alkoholmisbrugsforstyrrelser, der kan påvirke undersøgelsesevalueringen, ifølge efterforskerens vurdering.
18. Kvinder, der er gravide, planlægger at blive gravide, ammer, eller som har positive graviditetstestresultater ved screening eller før den første dosis.
19. Patienter, der i øjeblikket tager og skal fortsætte med at tage stærke CYP3A4-hæmmere, såsom ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, telithromycin, nefazodon, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir eller tipranavir inducere CYP3A, samt , såsom rifampin, dexamethason, carbamazepin, under fase 1b (dosiseskaleringsstadiet) af studiet.
20. Eventuelle andre forhold, der gør patienten uegnet til deltagelse i denne undersøgelse, efter investigators skøn

Fase 2

Inklusionskriterier:

1. Patienten er mindst 18 år, uanset køn. Patienten har en diagnose histologisk eller cytologisk bekræftet småcellet lungecancer (SCLC) og har tidligere modtaget mindst 2 systemiske kemoterapiregimer. Patienter har tidligere modtaget lokal standardbehandling, såsom platinbaseret kemoterapi og anti-PD-(L)1-behandling.
2. Patienten har mindst én målbar mållæsion som defineret af RECIST1.1, dvs. en læsion, der har radiologiske tegn på sygdomsprogression, efter behandling med strålebehandling eller lokal-regional terapi.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 ved screening.

4. Større organfunktioner opfylder følgende kriterier (ingen korrigerende behandling, såsom G CSF, erythropoietin og blodtransfusion, inden for 2 uger før screening):

   1. Hæmatologi: absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×109/L, blodplader ≥100×109/L, hæmoglobin ≥90 g/L (9 g/dL). .
   2. Biokemi: total bilirubin ≤1,25×øvre grænse for normal (ULN), både alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤1,5×ULN (≤5×ULN for patienter med levermetastaser), kreatininclearance >60 mL/min. (ifølge Cockcroft-Gault-ligningen), fastende triglycerid ≤3,0 mmol/L, fastende totalkolesterol ≤7,75 mmol/L.
   3. Koagulationspanel: protrombintid (PT) og internationalt normaliseret forhold (INR) <1,5.
5. Patienten har en forventet levetid ≥3 måneder.
6. Patienten er i stand til at give frivilligt informeret samtykke.
7. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal være villige og i stand til at tage yderst effektive præventionsforanstaltninger under hele undersøgelsens behandlingsperiode og i 12 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (se bilag 11.7). Kvinder i den fødedygtige alder omfatter præmenopausale og ikke-steriliserede (ved hysterektomi, bilateral ligering af æggeledere eller bilateral oophorektomi) kvinder, der har passeret menarche.
8. Mandlige patienter skal være villige og i stand til at bruge mandlige kondomer og deres kvindelige partnere, som er WOCBP under hele undersøgelsesbehandlingen og i de 12 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

Eksklusionskriterier

1. Patienten har modtaget systemisk kræftbehandling (inklusive kemoterapi, målrettet terapi, biologisk immunterapi, ethvert forsøgslægemiddel eller urtemedicin mod kræft) inden for 21 dage før screening eller enhver blodstøttebehandling (herunder blodtransfusion, blodprodukter eller hæmatopoiese-stimulerende midler såsom granulocyt-kolonistimulerende faktor [G-CSF]) inden for 2 uger før screening.
2. Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingerne af undersøgelsesregimet.

3. Patienten har ukontrollerede eller betydelige kardiovaskulære sygdomme, herunder:

   1. New York Heart Association (NYHA) grad II eller højere kongestivt hjertesvigt, ustabil angina pectoris og/eller myokardieinfarkt inden for de 6 måneder forud for den første dosis af forsøgslægemidlet, eller arytmi, der kræver behandling eller venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % ved screening.
   2. Primære kardiomyopatier (f.eks. dilateret kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, arytmogen højre ventrikulær kardiomyopati, restriktiv kardiomyopati, ubestemt kardiomyopati).
   3. Klinisk signifikant historie med forlænget QTc-interval eller QTcF-interval >470 ms for kvinder eller >450 ms for mænd under screening.
   4. Koronar hjertesygdom med symptomer, der kræver medicin.
4. Patienter med hypertension, der ikke medicinsk kan kontrolleres til et systolisk blodtryk <140 mmHg og et diastolisk blodtryk <90 mmHg. .
5. Patienten har aktiv hæmoptyse, har haft aktiv blødning inden for 6 måneder før screening, er i øjeblikket i antikoagulantbehandling (patienter på profylaktiske antikoagulantia kan inkluderes), eller har en klar disposition for gastrointestinal blødning som bestemt af investigator (f.eks. esophageal varix forbundet med blødningsrisiko, lokale aktive sårlæsioner).
6. Patienten har ukontrolleret pleural effusion, hydropericardium eller ascites.
7. Patienten har aktive eller symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS), som kræver behandling.
8. Patienten har en historie med dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før screening.
9. Patienten har en interstitiel lungesygdom (ILD), der kræver behandling, såsom idiopatisk interstitiel lungebetændelse, pulmonal fibrose eller tegn på ILD i baseline chest computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI).
10. Patienten har aktuel gastrointestinal eller pulmonal blødning, lungebetændelse, forlængelse af QTc-intervallet eller hånd-fod-syndrom/palmoplantar erythrodysæstesi-syndrom forårsaget af tidligere behandling af grad 2 eller højere; eller har nogen anden aktuel toksicitet forårsaget af tidligere behandling af grad 3 eller højere af National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 5.0.
11. Patienten har klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, som kan påvirke indtagelsen, transporten eller absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet (f.eks. manglende evne til at synke, kronisk diarré, intestinal obstruktion) eller har fået foretaget total gastrectomy ifølge investigatorens vurdering.
12. Patienter har gennemgået en større kirurgisk operation inden for 6 uger før screening eller en mindre kirurgisk operation inden for 2 uger før screening. En større kirurgisk operation refererer til en operation, der involverer generel anæstesi, men udelukker endoskopier til diagnostiske formål eller en implantation af vaskulær adgangsanordninger.
13. Patienten har urinprotein ≥2+ ved rutinemæssig urinundersøgelse og urinprotein ≥1 g/24 timer ved 24-timers urinproteinkvantificering.
14. Patienten har aktiv hepatitis B- eller hepatitis C-infektion, HIV eller andre alvorlige infektionssygdomme.
15. Patienten har en mental eller kognitiv funktionsnedsættelse, der kan begrænse deres forståelse og implementering af skriftligt informeret samtykke og compliance i denne undersøgelse.
16. Patienten har tidligere modtaget behandling med Aurora-kinasehæmmere eller VEGF/VEGFR-hæmmere, såsom sorafenib, sunitinib, pazopanib, bevacizumab, regorafenib, axitinib, vandetanib eller dasatinib.
17. Patienten har aktuelle stof- eller alkoholmisbrugsforstyrrelser, der kan påvirke undersøgelsesevalueringen, ifølge efterforskerens vurdering.
18. Kvinder, der er gravide, planlægger at blive gravide, ammer, eller som har positive graviditetstestresultater ved screening eller før den første dosis.
19. Patienter, der i øjeblikket tager og skal fortsætte med at tage stærke CYP3A4-hæmmere, såsom ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, telithromycin, nefazodon, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir eller tipranavir inducere CYP3A, samt , såsom rifampin, dexamethason, carbamazepin, under fase 1b (dosiseskaleringsstadiet) af studiet.
20. Eventuelle andre forhold, der gør patienten uegnet til deltagelse i denne undersøgelse, efter investigators skøn.