Chiauranib pour les tumeurs malignes solides avancées et les CPPC récidivants/réfractaires. (SCLC)

Phase 1b

Critère d'intégration:

1. Le patient est âgé d'au moins 18 ans, quel que soit son sexe. Le patient a un diagnostic de tumeur maligne solide avancée confirmée histologiquement ou cytologiquement (y compris SCLC, NSCLC, carcinome colorectal, carcinome hépatocellulaire, cancer de l'ovaire, tumeurs neuroendocrines, lymphome non hodgkinien, etc.) qui a rechuté ou est réfractaire au traitement standard ou pour lesquels il n'existe pas de traitement standard.
2. Le patient a au moins une lésion cible mesurable telle que définie par RECIST1.1, c'est-à-dire une lésion qui présente des signes radiologiques de progression de la maladie, après traitement par radiothérapie ou thérapie loco-régionale.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance de 0 ou 1 lors du dépistage.

4. Les fonctions d'organes majeurs répondent aux critères suivants (pas de traitement correctif, tel que G CSF, érythropoïétine et transfusion sanguine, dans les 2 semaines précédant le dépistage) :

   1. Hématologie : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5×109/L, plaquettes ≥100×109/L, hémoglobine ≥100 g/L.
   2. Biochimie : bilirubine totale ≤ 1,25 × limite supérieure de la normale (LSN), alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 1,5 × LSN (≤ 5 × LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques), clairance de la créatinine > 60 mL/min (selon l'équation de Cockcroft-Gault), triglycérides à jeun ≤ 3,0 mmol/L, cholestérol total à jeun ≤ 7,75 mmol/L.
   3. Panel de coagulation : temps de prothrombine (PT) et rapport international normalisé (INR) <1,5.
5. Le patient a une espérance de vie ≥3 mois.
6. Le patient est en mesure de fournir un consentement éclairé volontaire.
7. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent être disposées et capables de prendre des mesures contraceptives hautement efficaces pendant toute la période de traitement de l'étude et pendant 12 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude (voir annexe 11.7). Les femmes en âge de procréer comprennent les femmes préménopausées et non stérilisées (par hystérectomie, ligature bilatérale des trompes de Fallope ou ovariectomie bilatérale) qui ont eu leurs premières règles.
8. Les patients masculins doivent être disposés et capables d'utiliser des préservatifs masculins et leurs partenaires féminines qui sont WOCBP pendant toute la durée du traitement à l'étude et pendant les 12 semaines suivant la dernière dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Le patient a reçu une thérapie anticancéreuse systémique (y compris une chimiothérapie, une thérapie ciblée, une immunothérapie biologique, un médicament expérimental ou une phytothérapie anticancéreuse) dans les 21 jours précédant le dépistage ou une thérapie de soutien sanguin (y compris une transfusion sanguine, des produits sanguins ou des agents stimulant l'hématopoïèse comme le facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF]) dans les 2 semaines précédant le dépistage.
2. Le patient a des tumeurs malignes actuelles ou des antécédents d'autres tumeurs malignes. Ce critère ne s'applique pas aux patients qui ont eu un carcinome basocellulaire, un carcinome épidermoïde ou un carcinome in situ du col de l'utérus qui a été traité de manière adéquate ou aux patients qui ont reçu un traitement radical et qui n'ont aucun signe de récidive et de métastase au cours des 5 dernières années.

3. Le patient a des maladies cardiovasculaires non contrôlées ou importantes, notamment :

   1. Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur de la New York Heart Association (NYHA), angor instable et/ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose du médicament expérimental, ou arythmie nécessitant un traitement ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % au dépistage.
   2. Cardiomyopathies primaires (par exemple, cardiomyopathie dilatée, cardiomyopathie hypertrophique, cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène, cardiomyopathie restrictive, cardiomyopathie indéterminée).
   3. Antécédents cliniquement significatifs d'intervalle QTc prolongé ou d'intervalle QTcF> 470 ms pour les femmes ou> 450 ms pour les hommes lors du dépistage.
   4. Maladie coronarienne avec symptômes nécessitant des médicaments.
4. Le patient souffre d'hypertension (définie comme une pression artérielle systolique [PAS] ≥140 mmHg, une pression artérielle diastolique [PAD] ≥80 mmHg). Au cours de la phase d'expansion de la dose, un patient peut être inclus si sa pression artérielle est réduite à une PAS <140 mmHg et une PAD <80 mmHg après un traitement avec un seul agent antihypertenseur, mais le patient doit être surveillé et traité pour l'hypertension pendant toute la durée de l'étude. étudier.
5. Le patient a une hémoptysie active, a eu des saignements actifs dans les 6 mois précédant le dépistage, est actuellement sous traitement anticoagulant (les patients sous anticoagulants prophylactiques peuvent être recrutés) ou a une prédisposition définie aux saignements gastro-intestinaux tel que déterminé par l'investigateur (par exemple, varice oesophagienne associée à risque hémorragique, lésions ulcéreuses actives locales).
6. Le patient présente un épanchement pleural incontrôlé, un hydropéricarde ou une ascite.
7. Le patient a des métastases actives ou symptomatiques du système nerveux central (SNC) qui nécessitent un traitement.
8. Le patient a des antécédents de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le dépistage.
9. Le patient a une maladie pulmonaire interstitielle (MPI) qui nécessite un traitement, telle qu'une pneumonie interstitielle idiopathique, une fibrose pulmonaire ou des signes de MPI dans la tomodensitométrie (TDM) thoracique ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM) de base.
10. Le patient présente une toxicité actuelle (à l'exception de l'alopécie) des Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI), version 5.0, grade 2 ou supérieur, causée par un traitement antérieur.
11. Le patient présente des anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant affecter la prise, le transport ou l'absorption du médicament à l'étude (par exemple, incapacité à avaler, diarrhée chronique, occlusion intestinale), ou a subi une gastrectomie totale, selon le jugement de l'investigateur.
12. Les patients ont subi une opération chirurgicale majeure dans les 6 semaines précédant le dépistage ou une opération chirurgicale mineure dans les 2 semaines précédant le dépistage. Une opération chirurgicale majeure fait référence à une opération impliquant une anesthésie générale, mais exclut les endoscopies à des fins de diagnostic ou une implantation de dispositifs d'accès vasculaire.
13. Le patient a des protéines urinaires ≥ 2+ par examen de routine des urines et des protéines urinaires ≥ 1 g/24 h par quantification des protéines urinaires sur 24 heures.
14. Le patient a des infections actives ou une infection par l'hépatite B ou l'hépatite C au stade actif, le VIH/SIDA ou d'autres maladies infectieuses graves.
15. Le patient a une déficience mentale ou cognitive qui peut limiter sa compréhension et sa mise en œuvre du consentement éclairé écrit et de la conformité à cette étude.
16. Le patient a déjà reçu un traitement avec des inhibiteurs de la kinase Aurora ou des inhibiteurs du VEGF/VEGFR, tels que le sorafenib, le sunitinib, le pazopanib, le bevacizumab, le régorafenib, l'axitinib, le vandetanib ou le dasatinib.
17. Le patient a des troubles actuels liés à l'abus de drogues ou d'alcool qui peuvent affecter l'évaluation de l'étude, selon le jugement de l'investigateur.
18. Les femmes enceintes, qui envisagent de devenir enceintes, qui allaitent ou qui ont des résultats de test de grossesse positifs lors du dépistage ou avant la première dose.
19. Patients qui prennent actuellement et doivent continuer à prendre des médicaments inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que le kétoconazole, l'itraconazole, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone, l'atazanavir, le darunavir, l'indinavir, le lopinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir ou le tipranavir, ainsi que des inducteurs puissants du CYP3A4 , comme la rifampicine, la dexaméthasone, la carbamazépine, pendant la phase 1b (étape d'escalade de dose) de l'étude.
20. Toute autre condition qui rend le patient inapproprié pour participer à cette étude, à la discrétion de l'investigateur

Phase 2

Critère d'intégration:

1. Le patient est âgé d'au moins 18 ans, quel que soit son sexe. Le patient a un diagnostic de cancer du poumon à petites cellules (SCLC) confirmé histologiquement ou cytologiquement et a déjà reçu au moins 2 régimes de chimiothérapie systémique. Les patients ont déjà reçu des soins standard locaux tels que la chimiothérapie à base de platine et la thérapie anti-PD-(L)1.
2. Le patient a au moins une lésion cible mesurable telle que définie par RECIST1.1, c'est-à-dire une lésion qui présente des signes radiologiques de progression de la maladie, après traitement par radiothérapie ou thérapie loco-régionale.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance de 0 ou 1 lors du dépistage.

4. Les fonctions d'organes majeurs répondent aux critères suivants (pas de traitement correctif, tel que G CSF, érythropoïétine et transfusion sanguine, dans les 2 semaines précédant le dépistage) :

   1. Hématologie : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5×109/L, plaquettes ≥100×109/L, hémoglobine ≥90 g/L (9 g/dL). .
   2. Biochimie : bilirubine totale ≤ 1,25 × limite supérieure de la normale (LSN), alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 1,5 × LSN (≤ 5 × LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques), clairance de la créatinine > 60 mL/min (selon l'équation de Cockcroft-Gault), triglycérides à jeun ≤ 3,0 mmol/L, cholestérol total à jeun ≤ 7,75 mmol/L.
   3. Panel de coagulation : temps de prothrombine (PT) et rapport international normalisé (INR) <1,5.
5. Le patient a une espérance de vie ≥3 mois.
6. Le patient est en mesure de fournir un consentement éclairé volontaire.
7. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent être disposées et capables de prendre des mesures contraceptives hautement efficaces pendant toute la période de traitement de l'étude et pendant 12 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude (voir annexe 11.7). Les femmes en âge de procréer comprennent les femmes préménopausées et non stérilisées (par hystérectomie, ligature bilatérale des trompes de Fallope ou ovariectomie bilatérale) qui ont eu leurs premières règles.
8. Les patients masculins doivent être disposés et capables d'utiliser des préservatifs masculins et leurs partenaires féminines qui sont WOCBP pendant toute la durée du traitement à l'étude et pendant les 12 semaines suivant la dernière dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion

1. Le patient a reçu une thérapie anticancéreuse systémique (y compris une chimiothérapie, une thérapie ciblée, une immunothérapie biologique, un médicament expérimental ou une phytothérapie anticancéreuse) dans les 21 jours précédant le dépistage ou une thérapie de soutien sanguin (y compris une transfusion sanguine, des produits sanguins ou des agents stimulant l'hématopoïèse comme le facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF]) dans les 2 semaines précédant le dépistage.
2. Patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement est susceptible d'interférer avec les évaluations de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental.

3. Le patient a des maladies cardiovasculaires non contrôlées ou importantes, notamment :

   1. Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur de la New York Heart Association (NYHA), angor instable et/ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose du médicament expérimental, ou arythmie nécessitant un traitement ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % au dépistage.
   2. Cardiomyopathies primaires (par exemple, cardiomyopathie dilatée, cardiomyopathie hypertrophique, cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène, cardiomyopathie restrictive, cardiomyopathie indéterminée).
   3. Antécédents cliniquement significatifs d'intervalle QTc prolongé ou d'intervalle QTcF> 470 ms pour les femmes ou> 450 ms pour les hommes lors du dépistage.
   4. Maladie coronarienne avec symptômes nécessitant des médicaments.
4. Les patients souffrant d'hypertension qui ne peuvent pas être contrôlées médicalement à une pression artérielle systolique <140 mmHg et une pression artérielle diastolique <90 mmHg. .
5. Le patient a une hémoptysie active, a eu des saignements actifs dans les 6 mois précédant le dépistage, est actuellement sous traitement anticoagulant (les patients sous anticoagulants prophylactiques peuvent être recrutés) ou a une prédisposition définie aux saignements gastro-intestinaux tel que déterminé par l'investigateur (par exemple, varice oesophagienne associée à risque hémorragique, lésions ulcéreuses actives locales).
6. Le patient présente un épanchement pleural incontrôlé, un hydropéricarde ou une ascite.
7. Le patient a des métastases actives ou symptomatiques du système nerveux central (SNC) qui nécessitent un traitement.
8. Le patient a des antécédents de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le dépistage.
9. Le patient a une maladie pulmonaire interstitielle (MPI) qui nécessite un traitement, telle qu'une pneumonie interstitielle idiopathique, une fibrose pulmonaire ou des signes de MPI dans la tomodensitométrie (TDM) thoracique ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM) de base.
10. Le patient présente actuellement une hémorragie gastro-intestinale ou pulmonaire, une pneumonie, un allongement de l'intervalle QTc ou un syndrome main-pied/syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire causé par un traitement antérieur de grade 2 ou supérieur ; ou présente toute autre toxicité actuelle causée par un traitement antérieur de grade 3 ou supérieur selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI), version 5.0.
11. Le patient présente des anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant affecter la prise, le transport ou l'absorption du médicament à l'étude (par exemple, incapacité à avaler, diarrhée chronique, occlusion intestinale), ou a subi une gastrectomie totale, selon le jugement de l'investigateur.
12. Les patients ont subi une opération chirurgicale majeure dans les 6 semaines précédant le dépistage ou une opération chirurgicale mineure dans les 2 semaines précédant le dépistage. Une opération chirurgicale majeure fait référence à une opération impliquant une anesthésie générale, mais exclut les endoscopies à des fins de diagnostic ou une implantation de dispositifs d'accès vasculaire.
13. Le patient a des protéines urinaires ≥ 2+ par examen de routine des urines et des protéines urinaires ≥ 1 g/24 h par quantification des protéines urinaires sur 24 heures.
14. Le patient a une infection active par l'hépatite B ou l'hépatite C, le VIH ou toute autre maladie infectieuse grave.
15. Le patient a une déficience mentale ou cognitive qui peut limiter sa compréhension et sa mise en œuvre du consentement éclairé écrit et de la conformité à cette étude.
16. Le patient a déjà reçu un traitement avec des inhibiteurs de la kinase Aurora ou des inhibiteurs du VEGF/VEGFR, tels que le sorafenib, le sunitinib, le pazopanib, le bevacizumab, le régorafenib, l'axitinib, le vandetanib ou le dasatinib.
17. Le patient a des troubles actuels liés à l'abus de drogues ou d'alcool qui peuvent affecter l'évaluation de l'étude, selon le jugement de l'investigateur.
18. Les femmes enceintes, qui envisagent de devenir enceintes, qui allaitent ou qui ont des résultats de test de grossesse positifs lors du dépistage ou avant la première dose.
19. Patients qui prennent actuellement et doivent continuer à prendre des médicaments inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que le kétoconazole, l'itraconazole, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone, l'atazanavir, le darunavir, l'indinavir, le lopinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir ou le tipranavir, ainsi que des inducteurs puissants du CYP3A4 , comme la rifampicine, la dexaméthasone, la carbamazépine, pendant la phase 1b (étape d'escalade de dose) de l'étude.
20. Toute autre condition qui rend le patient inapproprié pour participer à cette étude, à la discrétion de l'investigateur.