Chiauranibi pitkälle edenneiden kiinteiden pahanlaatuisten kasvainten ja uusiutuneen/refraktaarisen SCLC:n hoitoon. (SCLC)

Vaihe 1b

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilas on vähintään 18-vuotias sukupuolesta riippumatta. Potilaalla on diagnoosi histologisesti tai sytologisesti varmistettu pitkälle edennyt kiinteä pahanlaatuinen kasvain (mukaan lukien SCLC, NSCLC, paksusuolensyöpä, hepatosellulaarinen syöpä, munasarjasyöpä, neuroendokriiniset kasvaimet, non-Hodgkinin lymfooma jne.), joka on uusiutunut normaalihoidosta tai ei kestä sitä. tai joille ei ole olemassa standardihoitoa.
2. Potilaalla on vähintään yksi mitattavissa oleva kohdeleesio RECIST1.1:n määrittelemällä tavalla, eli leesio, jolla on radiologista näyttöä taudin etenemisestä sädehoidon tai paikallisen aluehoidon jälkeen.
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0 tai 1 seulonnassa.

4. Tärkeimmät elintoiminnot täyttävät seuraavat kriteerit (ei korjaavaa hoitoa, kuten G-CSF, erytropoietiini ja verensiirto, 2 viikon sisällä ennen seulontaa):

   1. Hematologia: absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5×109/l, verihiutaleet ≥100×109/l, hemoglobiini ≥100 g/l.
   2. Biokemia: kokonaisbilirubiini ≤ 1,25 × normaalin yläraja (ULN), sekä alaniiniaminotransferaasi (ALT) että aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 1,5 × ULN (≤ 5 × ULN potilailla, joilla on maksametastaasi), kreatiniinipuhdistuma > 60 ml/min (Cockcroft-Gault-yhtälön mukaan), paastotriglyseridi ≤3,0 mmol/L, paaston kokonaiskolesteroli ≤7,75 mmol/L.
   3. Koagulaatiopaneeli: protrombiiniaika (PT) ja kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) <1,5.
5. Potilaan elinajanodote on ≥3 kuukautta.
6. Potilas pystyy antamaan vapaaehtoisen tietoon perustuvan suostumuksen.
7. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) tulee olla halukkaita ja kyettävä käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimushoidon ajan ja 12 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen (ks. liite 11.7). Hedelmällisessä iässä olevia naisia ​​ovat menopaussia edeltäneet ja steriloimattomat (kohdunpoisto, munanjohtimien molemminpuolinen ligatointi tai molemminpuolinen munanpoisto) naiset, joilla on mennyt kuukautiset.
8. Miespotilaiden on oltava halukkaita ja kyettävä käyttämään mieskondomeja ja heidän naispuolisia kumppaneitaan, jotka ovat WOCBP:ssä koko tutkimushoidon ajan ja 12 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilas on saanut mitä tahansa systeemistä syöpähoitoa (mukaan lukien kemoterapia, kohdennettu hoito, biologinen immunoterapia, mikä tahansa tutkimuslääke tai syövän vastainen kasviperäinen lääke) 21 päivän sisällä ennen seulontaa tai mitä tahansa veren tukihoitoa (mukaan lukien verensiirto, verituotteet tai hematopoieesia stimuloivat aineet kuten granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä [G-CSF]) 2 viikon sisällä ennen seulontaa.
2. Potilaalla on tai on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia. Tämä kriteeri ei koske potilaita, joilla on ollut tyvisolusyöpä, okasolusyöpä tai kohdunkaulan in situ -syöpä, joka on hoidettu riittävästi, tai potilaita, jotka ovat saaneet radikaalia hoitoa ja joilla ei ole merkkejä uusiutumisesta tai etäpesäkkeistä viimeisen viiden vuoden aikana.

3. Potilaalla on hallitsemattomia tai merkittäviä sydän- ja verisuonitauteja, mukaan lukien:

   1. New York Heart Associationin (NYHA) asteen II tai sitä korkeampi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris ja/tai sydäninfarkti 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai hoitoa vaativa rytmihäiriö tai vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % seulonnassa.
   2. Primaariset kardiomyopatiat (esim. laajentuva kardiomyopatia, hypertrofinen kardiomyopatia, arytmogeeninen oikean kammion kardiomyopatia, restriktiivinen kardiomyopatia, määrittelemätön kardiomyopatia).
   3. Kliinisesti merkittävä QTc-ajan piteneminen tai QTcF-aika >470 ms naisilla tai >450 ms miehillä seulonnan aikana.
   4. Sepelvaltimotauti, jonka oireet vaativat lääkitystä.
4. Potilaalla on hypertensio (määritelty systoliseksi verenpaineeksi [SBP] ≥140 mmHg, diastoliseksi verenpaineeksi [DBP] ≥80 mmHg). Annoslaajennusvaiheessa potilas voidaan ottaa mukaan, jos hänen verenpaineensa laskee SBP < 140 mmHg ja DBP < 80 mmHg yksittäisen verenpainelääkkeen hoidon jälkeen, mutta potilasta on seurattava ja hoidettava verenpaineen varalta koko ajan. opiskella.
5. Potilaalla on aktiivinen verenvuoto, hänellä on ollut aktiivista verenvuotoa 6 kuukauden aikana ennen seulontaa, hän on parhaillaan antikoagulanttihoidossa (profylaktisia antikoagulantteja saavia potilaita voidaan ottaa mukaan) tai hänellä on selvä alttius ruuansulatuskanavan verenvuodolle, jonka tutkija on määrittänyt (esim. verenvuotoriski, paikalliset aktiiviset haavavauriot).
6. Potilaalla on hallitsematon keuhkopussin effuusio, hydroperikardium tai askites.
7. Potilaalla on aktiivisia tai oireellisia keskushermoston etäpesäkkeitä, jotka vaativat hoitoa.
8. Potilaalla on ollut syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia 6 kuukauden aikana ennen seulontaa.
9. Potilaalla on hoitoa vaativa interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD), kuten idiopaattinen interstitiaalinen keuhkosairaus, keuhkofibroosi tai rintakehän tietokonetomografiassa (CT) tai magneettikuvauksessa (MRI) saatu näyttö ILD:stä.
10. Potilaalla on mikä tahansa aiemman hoidon aiheuttama myrkyllisyys (lukuun ottamatta hiustenlähtöä) National Cancer Instituten (NCI) haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) versiossa 5.0, aste 2 tai korkeampi.
11. Potilaalla on kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan poikkeavuuksia, jotka voivat vaikuttaa tutkittavan lääkkeen saantiin, kuljetukseen tai imeytymiseen (esim. nielemiskyvyttömyys, krooninen ripuli, suolen tukkeuma), tai hänelle on tehty täydellinen mahalaukun poisto tutkijan arvion mukaan.
12. Potilaalle on tehty suuri leikkaus 6 viikon sisällä ennen seulontaa tai pieni leikkaus 2 viikon sisällä ennen seulontaa. Suurella kirurgisella leikkauksella tarkoitetaan leikkausta, johon liittyy yleisanestesia, mutta se ei sisällä endoskopiaa diagnostista tarkoitusta varten tai verisuonten pääsylaitteiden implantointia.
13. Potilaalla on virtsan proteiinia ≥2+ virtsan rutiinitutkimuksen mukaan ja virtsan proteiinia ≥1 g/24 h 24 tunnin virtsan proteiinin kvantifioinnin perusteella.
14. Potilaalla on aktiivinen infektio tai hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio aktiivisessa vaiheessa, HIV/AIDS tai muu vakava tartuntatauti.
15. Potilaalla on jokin henkinen tai kognitiivinen vamma, joka saattaa rajoittaa hänen ymmärrystään kirjallisesta suostumuksesta ja sen noudattamisesta tässä tutkimuksessa.
16. Potilas on aiemmin saanut hoitoa Aurora-kinaasin estäjillä tai VEGF/VEGFR-estäjillä, kuten sorafenibillä, sunitinibillä, patsopanibilla, bevasitsumabilla, regorafenibillä, aksitinibillä, vandetanibilla tai dasatinibillä.
17. Potilaalla on parhaillaan huume- tai alkoholinkäyttöhäiriöitä, jotka voivat vaikuttaa tutkimuksen arviointiin tutkijan arvion mukaan.
18. Naiset, jotka ovat raskaana, suunnittelevat raskautta, imettävät tai joilla on positiivinen raskaustesti seulonnassa tai ennen ensimmäistä annosta.
19. Potilaat, jotka parhaillaan käyttävät ja joutuvat jatkamaan voimakkaita CYP3A4:n estäjiä, kuten ketokonatsolia, itrakonatsolia, klaritromysiiniä, telitromysiiniä, nefatsodonia, atatsanaviiria, darunaviiria, indinaviiria, lopinaviiria, nelfinaviiria, ritonaviiria, sakinaviiria tai tipranaviiria sekä CYP4:n vahvoja lääkkeitä3A , kuten rifampiini, deksametasoni, karbamatsepiini, tutkimuksen vaiheen 1b (annoksen korotusvaihe) aikana.
20. Kaikki muut olosuhteet, jotka tekevät potilaan sopimattomaksi osallistumaan tähän tutkimukseen, tutkijan harkinnan mukaan

Vaihe 2

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilas on vähintään 18-vuotias sukupuolesta riippumatta. Potilaalla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC) ja hän on saanut aiemmin vähintään 2 systeemistä kemoterapiahoitoa. Potilaat ovat aiemmin saaneet paikallista standardihoitoa, kuten platinapohjaista kemoterapiaa ja anti-PD-(L)1-hoitoa.
2. Potilaalla on vähintään yksi mitattavissa oleva kohdeleesio RECIST1.1:n määrittelemällä tavalla, eli leesio, jolla on radiologista näyttöä taudin etenemisestä sädehoidon tai paikallisen aluehoidon jälkeen.
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0 tai 1 seulonnassa.

4. Tärkeimmät elintoiminnot täyttävät seuraavat kriteerit (ei korjaavaa hoitoa, kuten G-CSF, erytropoietiini ja verensiirto, 2 viikon sisällä ennen seulontaa):

   1. Hematologia: absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5×109/l, verihiutaleet ≥100×109/l, hemoglobiini ≥90 g/l (9 g/dl). .
   2. Biokemia: kokonaisbilirubiini ≤ 1,25 × normaalin yläraja (ULN), sekä alaniiniaminotransferaasi (ALT) että aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 1,5 × ULN (≤ 5 × ULN potilailla, joilla on maksametastaasi), kreatiniinipuhdistuma > 60 ml/min (Cockcroft-Gault-yhtälön mukaan), paastotriglyseridi ≤3,0 mmol/L, paaston kokonaiskolesteroli ≤7,75 mmol/L.
   3. Koagulaatiopaneeli: protrombiiniaika (PT) ja kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) <1,5.
5. Potilaan elinajanodote on ≥3 kuukautta.
6. Potilas pystyy antamaan vapaaehtoisen tietoon perustuvan suostumuksen.
7. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) tulee olla halukkaita ja kyettävä käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimushoidon ajan ja 12 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen (ks. liite 11.7). Hedelmällisessä iässä olevia naisia ​​ovat menopaussia edeltäneet ja steriloimattomat (kohdunpoisto, munanjohtimien molemminpuolinen ligatointi tai molemminpuolinen munanpoisto) naiset, joilla on mennyt kuukautiset.
8. Miespotilaiden on oltava halukkaita ja kyettävä käyttämään mieskondomeja ja heidän naispuolisia kumppaneitaan, jotka ovat WOCBP:ssä koko tutkimushoidon ajan ja 12 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit

1. Potilas on saanut mitä tahansa systeemistä syöpähoitoa (mukaan lukien kemoterapia, kohdennettu hoito, biologinen immunoterapia, mikä tahansa tutkimuslääke tai syövän vastainen kasviperäinen lääke) 21 päivän sisällä ennen seulontaa tai mitä tahansa veren tukihoitoa (mukaan lukien verensiirto, verituotteet tai hematopoieesia stimuloivat aineet kuten granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä [G-CSF]) 2 viikon sisällä ennen seulontaa.
2. Potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito saattaa häiritä tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointeja.

3. Potilaalla on hallitsemattomia tai merkittäviä sydän- ja verisuonitauteja, mukaan lukien:

   1. New York Heart Associationin (NYHA) asteen II tai sitä korkeampi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris ja/tai sydäninfarkti 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai hoitoa vaativa rytmihäiriö tai vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % seulonnassa.
   2. Primaariset kardiomyopatiat (esim. laajentuva kardiomyopatia, hypertrofinen kardiomyopatia, arytmogeeninen oikean kammion kardiomyopatia, restriktiivinen kardiomyopatia, määrittelemätön kardiomyopatia).
   3. Kliinisesti merkittävä QTc-ajan piteneminen tai QTcF-aika >470 ms naisilla tai >450 ms miehillä seulonnan aikana.
   4. Sepelvaltimotauti, jonka oireet vaativat lääkitystä.
4. Potilaat, joilla on verenpainetauti, jota ei voida lääketieteellisesti hillitä systoliseen verenpaineeseen <140 mmHg ja diastoliseen verenpaineeseen <90 mmHg. .
5. Potilaalla on aktiivinen verenvuoto, hänellä on ollut aktiivista verenvuotoa 6 kuukauden aikana ennen seulontaa, hän on parhaillaan antikoagulanttihoidossa (profylaktisia antikoagulantteja saavia potilaita voidaan ottaa mukaan) tai hänellä on selvä alttius ruuansulatuskanavan verenvuodolle, jonka tutkija on määrittänyt (esim. verenvuotoriski, paikalliset aktiiviset haavavauriot).
6. Potilaalla on hallitsematon keuhkopussin effuusio, hydroperikardium tai askites.
7. Potilaalla on aktiivisia tai oireellisia keskushermoston etäpesäkkeitä, jotka vaativat hoitoa.
8. Potilaalla on ollut syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia 6 kuukauden aikana ennen seulontaa.
9. Potilaalla on hoitoa vaativa interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD), kuten idiopaattinen interstitiaalinen keuhkosairaus, keuhkofibroosi tai rintakehän tietokonetomografiassa (CT) tai magneettikuvauksessa (MRI) saatu näyttö ILD:stä.
10. Potilaalla on tällä hetkellä maha-suolikanavan tai keuhkojen verenvuoto, keuhkokuume, QTc-ajan pidentyminen tai käden-jalan oireyhtymä / palmoplantaarinen erytrodysestesia-oireyhtymä, joka johtuu aikaisemmasta 2. asteen tai korkeammasta hoidosta; tai jolla on jokin muu nykyinen toksisuus, joka on aiheutunut aiemmasta National Cancer Instituten (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -version 5.0:n asteen 3 tai korkeammasta hoidosta.
11. Potilaalla on kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan poikkeavuuksia, jotka voivat vaikuttaa tutkittavan lääkkeen saantiin, kuljetukseen tai imeytymiseen (esim. nielemiskyvyttömyys, krooninen ripuli, suolen tukkeuma), tai hänelle on tehty täydellinen mahalaukun poisto tutkijan arvion mukaan.
12. Potilaalle on tehty suuri leikkaus 6 viikon sisällä ennen seulontaa tai pieni leikkaus 2 viikon sisällä ennen seulontaa. Suurella kirurgisella leikkauksella tarkoitetaan leikkausta, johon liittyy yleisanestesia, mutta se ei sisällä endoskopiaa diagnostista tarkoitusta varten tai verisuonten pääsylaitteiden implantointia.
13. Potilaalla on virtsan proteiinia ≥2+ virtsan rutiinitutkimuksen mukaan ja virtsan proteiinia ≥1 g/24 h 24 tunnin virtsan proteiinin kvantifioinnin perusteella.
14. Potilaalla on aktiivinen hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio, HIV tai jokin muu vakava tartuntatauti.
15. Potilaalla on jokin henkinen tai kognitiivinen vamma, joka saattaa rajoittaa hänen ymmärrystään kirjallisesta suostumuksesta ja sen noudattamisesta tässä tutkimuksessa.
16. Potilas on aiemmin saanut hoitoa Aurora-kinaasin estäjillä tai VEGF/VEGFR-estäjillä, kuten sorafenibillä, sunitinibillä, patsopanibilla, bevasitsumabilla, regorafenibillä, aksitinibillä, vandetanibilla tai dasatinibillä.
17. Potilaalla on parhaillaan huume- tai alkoholinkäyttöhäiriöitä, jotka voivat vaikuttaa tutkimuksen arviointiin tutkijan arvion mukaan.
18. Naiset, jotka ovat raskaana, suunnittelevat raskautta, imettävät tai joilla on positiivinen raskaustesti seulonnassa tai ennen ensimmäistä annosta.
19. Potilaat, jotka parhaillaan käyttävät ja joutuvat jatkamaan voimakkaita CYP3A4:n estäjiä, kuten ketokonatsolia, itrakonatsolia, klaritromysiiniä, telitromysiiniä, nefatsodonia, atatsanaviiria, darunaviiria, indinaviiria, lopinaviiria, nelfinaviiria, ritonaviiria, sakinaviiria tai tipranaviiria sekä CYP4:n vahvoja lääkkeitä3A , kuten rifampiini, deksametasoni, karbamatsepiini, tutkimuksen vaiheen 1b (annoksen korotusvaihe) aikana.
20. Kaikki muut olosuhteet, jotka tekevät potilaan sopimattomaksi osallistumaan tähän tutkimukseen, tutkijan harkinnan mukaan.