Chiauranib para tumores malignos sólidos avanzados y SCLC en recaída/refractario. (SCLC)

Fase 1b

Criterios de inclusión:

1. El paciente tiene al menos 18 años de edad, independientemente del sexo. El paciente tiene un diagnóstico de tumor maligno sólido avanzado confirmado histológica o citológicamente (incluidos SCLC, NSCLC, carcinoma colorrectal, carcinoma hepatocelular, cáncer de ovario, tumores neuroendocrinos, linfoma no Hodgkin, etc.) que ha recaído o es refractario a la terapia estándar o para los que no existe una terapia estándar.
2. El paciente tiene al menos una lesión diana medible según lo definido por RECIST1.1, es decir, una lesión que tiene evidencia radiológica de progresión de la enfermedad, después del tratamiento con radioterapia o terapia local-regional.
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 en la selección.

4. Las funciones de los órganos principales cumplen los siguientes criterios (sin tratamiento correctivo, como G CSF, eritropoyetina y transfusión de sangre, dentro de las 2 semanas anteriores a la selección):

   1. Hematología: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×109/L, plaquetas ≥100×109/L, hemoglobina ≥100 g/L.
   2. Bioquímica: bilirrubina total ≤1,25×límite superior normal (ULN), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤1,5×LSN (≤5×LSN para pacientes con metástasis hepática), aclaramiento de creatinina >60 ml/min (según la ecuación de Cockcroft-Gault), triglicéridos en ayunas ≤3,0 mmol/L, colesterol total en ayunas ≤7,75 mmol/L.
   3. Panel de coagulación: tiempo de protrombina (PT) y razón internacional normalizada (INR) <1,5.
5. El paciente tiene una esperanza de vida ≥3 meses.
6. El paciente es capaz de dar su consentimiento informado voluntario.
7. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben estar dispuestas y ser capaces de tomar medidas anticonceptivas altamente efectivas durante todo el período de tratamiento del estudio y durante las 12 semanas posteriores a la última dosis del fármaco del estudio (consulte el Apéndice 11.7). Las mujeres en edad fértil incluyen mujeres premenopáusicas y no esterilizadas (mediante histerectomía, ligadura bilateral de trompas de Falopio u ovariectomía bilateral) que han superado la menarquia.
8. Los pacientes masculinos deben estar dispuestos y ser capaces de usar condones masculinos y sus parejas femeninas que sean WOCBP durante todo el tratamiento del estudio y durante las 12 semanas posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. El paciente ha recibido cualquier terapia anticancerosa sistémica (incluyendo quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia biológica, cualquier fármaco en investigación o medicina herbaria contra el cáncer) dentro de los 21 días antes de la selección o cualquier terapia de apoyo sanguíneo (incluyendo transfusión de sangre, hemoderivados o agentes estimulantes de la hematopoyesis). como el factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF]) dentro de las 2 semanas antes de la selección.
2. El paciente tiene o tiene antecedentes de otros tumores malignos. Este criterio no se aplica a pacientes que hayan tenido carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas o carcinoma in situ de cuello uterino que hayan sido tratados adecuadamente o pacientes que hayan recibido terapia radical y no tengan evidencia de recurrencia o metástasis en los últimos 5 años.

3. El paciente tiene enfermedades cardiovasculares significativas o no controladas, que incluyen:

   1. Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o superior de la New York Heart Association (NYHA), angina de pecho inestable y/o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco en investigación, o arritmia que requiere tratamiento o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50% en la selección.
   2. Miocardiopatías primarias (p. ej., miocardiopatía dilatada, miocardiopatía hipertrófica, miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho, miocardiopatía restrictiva, miocardiopatía indeterminada).
   3. Antecedentes clínicamente significativos de intervalo QTc prolongado, o intervalo QTcF >470 ms para mujeres o >450 ms para hombres durante la selección.
   4. Enfermedad coronaria con síntomas que requieren medicación.
4. El paciente tiene hipertensión (definida como presión arterial sistólica [PAS] ≥140 mmHg, presión arterial diastólica [PAD] ≥80 mmHg). Durante la etapa de expansión de dosis, se puede inscribir a un paciente si su presión arterial se reduce a PAS <140 mmHg y PAD <80 mmHg después del tratamiento con un solo agente antihipertensivo, pero el paciente debe ser monitoreado y tratado por hipertensión durante todo el período. estudiar.
5. El paciente tiene hemoptisis activa, ha tenido sangrado activo dentro de los 6 meses previos a la selección, está actualmente en tratamiento anticoagulante (se pueden inscribir pacientes con anticoagulantes profilácticos) o tiene predisposición definitiva a sangrado gastrointestinal según lo determine el investigador (p. ej., varices esofágicas asociadas con riesgo de sangrado, lesiones ulcerosas activas locales).
6. El paciente tiene derrame pleural no controlado, hidropericardio o ascitis.
7. El paciente tiene metástasis del sistema nervioso central (SNC) activas o sintomáticas que requieren tratamiento.
8. El paciente tiene antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 6 meses anteriores a la selección.
9. El paciente tiene una enfermedad pulmonar intersticial (EPI) que requiere tratamiento, como neumonía intersticial idiopática, fibrosis pulmonar o evidencia de EPI en la tomografía computarizada (TC) torácica inicial o en la resonancia magnética nuclear (RMN).
10. El paciente tiene cualquier toxicidad actual (excepto alopecia) de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), versión 5.0, Grado 2 o superior causada por una terapia anterior.
11. El paciente tiene anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden afectar la ingesta, el transporte o la absorción del fármaco del estudio (p. ej., incapacidad para tragar, diarrea crónica, obstrucción intestinal) o se le ha realizado una gastrectomía total, según el criterio del investigador.
12. Los pacientes se han sometido a una operación quirúrgica mayor dentro de las 6 semanas anteriores a la selección o una operación quirúrgica menor dentro de las 2 semanas anteriores a la selección. Una operación quirúrgica mayor se refiere a una operación que implica anestesia general, pero excluye las endoscopias con fines de diagnóstico o la implantación de dispositivos de acceso vascular.
13. El paciente tiene proteína en orina ≥2+ por examen de rutina de orina y proteína en orina ≥1 g/24 h por cuantificación de proteína en orina de 24 horas.
14. El paciente tiene infecciones activas o infección por hepatitis B o hepatitis C en etapa activa, VIH/SIDA u otras enfermedades infecciosas graves.
15. El paciente tiene algún impedimento mental o cognitivo que pueda limitar su comprensión e implementación del consentimiento informado por escrito y el cumplimiento en este estudio.
16. El paciente ha recibido previamente tratamiento con inhibidores de la quinasa Aurora o inhibidores de VEGF/VEGFR, como sorafenib, sunitinib, pazopanib, bevacizumab, regorafenib, axitinib, vandetanib o dasatinib.
17. El paciente tiene trastornos actuales de abuso de drogas o alcohol que pueden afectar la evaluación del estudio, según el criterio del investigador.
18. Mujeres embarazadas, que planean quedar embarazadas, lactantes o que tienen resultados positivos en la prueba de embarazo en la selección o antes de la primera dosis.
19. Pacientes que actualmente toman y deben continuar tomando medicamentos inhibidores potentes de CYP3A4, como ketoconazol, itraconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir o tipranavir, así como inductores potentes de CYP3A4 , como rifampicina, dexametasona, carbamazepina, durante la Fase 1b (etapa de escalada de dosis) del estudio.
20. Cualquier otra condición que haga que el paciente no sea apto para participar en este estudio, a discreción del investigador.

Fase 2

Criterios de inclusión:

1. El paciente tiene al menos 18 años de edad, independientemente del sexo. El paciente tiene un diagnóstico de cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) confirmado histológica o citológicamente y ha recibido previamente al menos 2 regímenes de quimioterapia sistémica. Los pacientes han recibido previamente un tratamiento estándar de atención local, como quimioterapia basada en platino y terapia anti-PD-(L)1.
2. El paciente tiene al menos una lesión diana medible según lo definido por RECIST1.1, es decir, una lesión que tiene evidencia radiológica de progresión de la enfermedad, después del tratamiento con radioterapia o terapia local-regional.
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 en la selección.

4. Las funciones de los órganos principales cumplen los siguientes criterios (sin tratamiento correctivo, como G CSF, eritropoyetina y transfusión de sangre, dentro de las 2 semanas anteriores a la selección):

   1. Hematología: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×109/L, plaquetas ≥100×109/L, hemoglobina ≥90 g/L (9 g/dL). .
   2. Bioquímica: bilirrubina total ≤1,25×límite superior normal (ULN), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤1,5×LSN (≤5×LSN para pacientes con metástasis hepática), aclaramiento de creatinina >60 ml/min (según la ecuación de Cockcroft-Gault), triglicéridos en ayunas ≤3,0 mmol/L, colesterol total en ayunas ≤7,75 mmol/L.
   3. Panel de coagulación: tiempo de protrombina (PT) y razón internacional normalizada (INR) <1,5.
5. El paciente tiene una esperanza de vida ≥3 meses.
6. El paciente es capaz de dar su consentimiento informado voluntario.
7. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben estar dispuestas y ser capaces de tomar medidas anticonceptivas altamente efectivas durante todo el período de tratamiento del estudio y durante las 12 semanas posteriores a la última dosis del fármaco del estudio (consulte el Apéndice 11.7). Las mujeres en edad fértil incluyen mujeres premenopáusicas y no esterilizadas (mediante histerectomía, ligadura bilateral de trompas de Falopio u ovariectomía bilateral) que han superado la menarquia.
8. Los pacientes masculinos deben estar dispuestos y ser capaces de usar condones masculinos y sus parejas femeninas que sean WOCBP durante todo el tratamiento del estudio y durante las 12 semanas posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión

1. El paciente ha recibido cualquier terapia anticancerosa sistémica (incluyendo quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia biológica, cualquier fármaco en investigación o medicina herbaria contra el cáncer) dentro de los 21 días antes de la selección o cualquier terapia de apoyo sanguíneo (incluyendo transfusión de sangre, hemoderivados o agentes estimulantes de la hematopoyesis). como el factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF]) dentro de las 2 semanas antes de la selección.
2. Pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento tiene el potencial de interferir con las evaluaciones de seguridad o eficacia del régimen de investigación.

3. El paciente tiene enfermedades cardiovasculares significativas o no controladas, que incluyen:

   1. Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o superior de la New York Heart Association (NYHA), angina de pecho inestable y/o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco en investigación, o arritmia que requiere tratamiento o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50% en la selección.
   2. Miocardiopatías primarias (p. ej., miocardiopatía dilatada, miocardiopatía hipertrófica, miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho, miocardiopatía restrictiva, miocardiopatía indeterminada).
   3. Antecedentes clínicamente significativos de intervalo QTc prolongado, o intervalo QTcF >470 ms para mujeres o >450 ms para hombres durante la selección.
   4. Enfermedad coronaria con síntomas que requieren medicación.
4. Pacientes con hipertensión que no puede controlarse médicamente a una presión arterial sistólica <140 mmHg y una presión arterial diastólica <90 mmHg. .
5. El paciente tiene hemoptisis activa, ha tenido sangrado activo dentro de los 6 meses previos a la selección, está actualmente en tratamiento anticoagulante (se pueden inscribir pacientes con anticoagulantes profilácticos) o tiene predisposición definitiva a sangrado gastrointestinal según lo determine el investigador (p. ej., varices esofágicas asociadas con riesgo de sangrado, lesiones ulcerosas activas locales).
6. El paciente tiene derrame pleural no controlado, hidropericardio o ascitis.
7. El paciente tiene metástasis del sistema nervioso central (SNC) activas o sintomáticas que requieren tratamiento.
8. El paciente tiene antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 6 meses anteriores a la selección.
9. El paciente tiene una enfermedad pulmonar intersticial (EPI) que requiere tratamiento, como neumonía intersticial idiopática, fibrosis pulmonar o evidencia de EPI en la tomografía computarizada (TC) torácica inicial o en la resonancia magnética nuclear (RMN).
10. El paciente tiene hemorragia gastrointestinal o pulmonar actual, neumonía, prolongación del intervalo QTc o síndrome mano-pie/síndrome de eritrodisestesia palmoplantar causado por una terapia previa de grado 2 o superior; o tiene cualquier otra toxicidad actual causada por una terapia previa de Grado 3 o superior de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), versión 5.0.
11. El paciente tiene anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden afectar la ingesta, el transporte o la absorción del fármaco del estudio (p. ej., incapacidad para tragar, diarrea crónica, obstrucción intestinal) o se le ha realizado una gastrectomía total, según el criterio del investigador.
12. Los pacientes se han sometido a una operación quirúrgica mayor dentro de las 6 semanas anteriores a la selección o una operación quirúrgica menor dentro de las 2 semanas anteriores a la selección. Una operación quirúrgica mayor se refiere a una operación que implica anestesia general, pero excluye las endoscopias con fines de diagnóstico o la implantación de dispositivos de acceso vascular.
13. El paciente tiene proteína en orina ≥2+ por examen de rutina de orina y proteína en orina ≥1 g/24 h por cuantificación de proteína en orina de 24 horas.
14. El paciente tiene una infección activa de hepatitis B o hepatitis C, VIH o cualquier otra enfermedad infecciosa grave.
15. El paciente tiene algún impedimento mental o cognitivo que pueda limitar su comprensión e implementación del consentimiento informado por escrito y el cumplimiento en este estudio.
16. El paciente ha recibido previamente tratamiento con inhibidores de la quinasa Aurora o inhibidores de VEGF/VEGFR, como sorafenib, sunitinib, pazopanib, bevacizumab, regorafenib, axitinib, vandetanib o dasatinib.
17. El paciente tiene trastornos actuales de abuso de drogas o alcohol que pueden afectar la evaluación del estudio, según el criterio del investigador.
18. Mujeres embarazadas, que planean quedar embarazadas, lactantes o que tienen resultados positivos en la prueba de embarazo en la selección o antes de la primera dosis.
19. Pacientes que actualmente toman y deben continuar tomando medicamentos inhibidores potentes de CYP3A4, como ketoconazol, itraconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir o tipranavir, así como inductores potentes de CYP3A4 , como rifampicina, dexametasona, carbamazepina, durante la Fase 1b (etapa de escalada de dosis) del estudio.
20. Cualquier otra condición que haga que el paciente no sea apto para participar en este estudio, a criterio del investigador.