Chiauranib para Tumores Malignos Sólidos Avançados e SCLC Recidivante/Refratário. (SCLC)

Fase 1b

Critério de inclusão:

1. O paciente tem pelo menos 18 anos de idade, independentemente do sexo. O paciente tem um diagnóstico de tumor sólido maligno avançado confirmado histologicamente ou citologicamente (incluindo SCLC, NSCLC, carcinoma colorretal, carcinoma hepatocelular, câncer de ovário, tumores neuroendócrinos, linfoma não-Hodgkin ou etc.) que recidivou ou é refratário à terapia padrão ou para o qual não existe terapia padrão.
2. O paciente tem pelo menos uma lesão-alvo mensurável conforme definido pelo RECIST1.1, ou seja, uma lesão com evidência radiológica de progressão da doença, após tratamento com radioterapia ou terapia local-regional.
3. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 na triagem.

4. As principais funções dos órgãos atendem aos seguintes critérios (sem tratamento corretivo, como G CSF, eritropoetina e transfusão de sangue, dentro de 2 semanas antes da triagem):

   1. Hematologia: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×109/L, plaquetas ≥100×109/L, hemoglobina ≥100 g/L.
   2. Bioquímica: bilirrubina total ≤1,25×limite superior do normal (LSN), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤1,5×LSN (≤5×LSN para pacientes com metástase hepática), depuração de creatinina >60 mL/min (de acordo com a equação de Cockcroft-Gault), triglicerídeos em jejum ≤3,0 mmol/L, colesterol total em jejum ≤7,75 mmol/L.
   3. Painel de coagulação: tempo de protrombina (TP) e razão normalizada internacional (INR) <1,5.
5. O paciente tem uma expectativa de vida ≥3 meses.
6. O paciente é capaz de fornecer consentimento informado voluntário.
7. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem estar dispostas e aptas a tomar medidas anticoncepcionais altamente eficazes durante todo o período de tratamento do estudo e por 12 semanas após a última dose do medicamento do estudo (consulte o Apêndice 11.7). Mulheres com potencial para engravidar incluem mulheres na pré-menopausa e não esterilizadas (por histerectomia, ligadura bilateral das trompas de Falópio ou ooforectomia bilateral) que passaram pela menarca.
8. Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos e aptos a usar preservativos masculinos e suas parceiras que são WOCBP durante todo o tratamento do estudo e por 12 semanas após a última dose do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. O paciente recebeu qualquer terapia anticancerígena sistêmica (incluindo quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia biológica, qualquer medicamento experimental ou fitoterápico anticâncer) dentro de 21 dias antes da triagem ou qualquer terapia de suporte sanguíneo (incluindo transfusão de sangue, produtos sanguíneos ou agentes estimulantes da hematopoiese como fator estimulante de colônia de granulócitos [G-CSF]) dentro de 2 semanas antes da triagem.
2. O paciente tem histórico atual ou de outros tumores malignos. Este critério não se aplica a pacientes que tiveram carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular ou carcinoma in situ do colo do útero que foram adequadamente tratados ou pacientes que receberam terapia radical e não têm evidência de recorrência e metástase nos últimos 5 anos.

3. O paciente tem doenças cardiovasculares não controladas ou significativas, incluindo:

   1. Insuficiência cardíaca congestiva de grau II ou superior da New York Heart Association (NYHA), angina pectoris instável e/ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento experimental ou arritmia que requer tratamento ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% na triagem.
   2. Cardiomiopatias primárias (por exemplo, cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito, cardiomiopatia restritiva, cardiomiopatia indeterminada).
   3. História clinicamente significativa de intervalo QTc prolongado ou intervalo QTcF >470ms para mulheres ou >450ms para homens durante a triagem.
   4. Doença cardíaca coronária com sintomas que requerem medicação.
4. O paciente tem hipertensão (definida como pressão arterial sistólica [PAS] ≥140 mmHg, pressão arterial diastólica [PAD] ≥80 mmHg). Durante o estágio de expansão da dose, um paciente pode ser inscrito se sua pressão arterial for reduzida para PAS <140 mmHg e PAD <80 mmHg após o tratamento com um único agente anti-hipertensivo, mas o paciente deve ser monitorado e tratado para hipertensão durante todo estudar.
5. O paciente tem hemoptise ativa, teve sangramento ativo dentro de 6 meses antes da triagem, está atualmente em tratamento anticoagulante (pacientes em uso de anticoagulantes profiláticos podem ser inscritos) ou tem predisposição definitiva para sangramento gastrointestinal conforme determinado pelo investigador (por exemplo, variz esofágica associada a risco de sangramento, lesões ulcerosas ativas locais).
6. O paciente apresenta derrame pleural descontrolado, hidropericárdio ou ascite.
7. O paciente tem metástases ativas ou sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) que requerem tratamento.
8. O paciente tem um histórico de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores à triagem.
9. O paciente tem uma doença pulmonar intersticial (DPI) que requer tratamento, como pneumonia intersticial idiopática, fibrose pulmonar ou evidência de DPI na tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) do tórax basal.
10. O paciente tem qualquer toxicidade atual (exceto alopecia) do National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versão 5.0, Grau 2 ou superior causada por terapia anterior.
11. O paciente tem anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem afetar a ingestão, transporte ou absorção do medicamento do estudo (por exemplo, incapacidade de engolir, diarreia crônica, obstrução intestinal) ou foi submetido a gastrectomia total, de acordo com o julgamento do investigador.
12. Os pacientes foram submetidos a uma grande operação cirúrgica nas 6 semanas anteriores à triagem ou a uma pequena operação cirúrgica nas 2 semanas anteriores à triagem. Uma grande operação cirúrgica refere-se a uma operação que envolve anestesia geral, mas exclui endoscopias para fins de diagnóstico ou implantação de dispositivos de acesso vascular.
13. O paciente apresenta proteína na urina ≥2+ pelo exame de urina de rotina e proteína na urina ≥1 g/24 h pela quantificação da proteína na urina de 24 horas.
14. O paciente tem infecções ativas ou infecção por hepatite B ou hepatite C em estágio ativo, HIV/AIDS ou outras doenças infecciosas graves.
15. O paciente tem qualquer deficiência mental ou cognitiva que possa limitar sua compreensão e implementação do consentimento informado por escrito e adesão a este estudo.
16. O paciente recebeu tratamento anterior com inibidores Aurora quinase ou inibidores VEGF/VEGFR, como sorafenibe, sunitinibe, pazopanibe, bevacizumabe, regorafenibe, axitinibe, vandetanibe ou dasatinibe.
17. O paciente tem distúrbios atuais de abuso de drogas ou álcool que podem afetar a avaliação do estudo, de acordo com o julgamento do investigador.
18. Mulheres grávidas, planejando engravidar, lactantes ou com resultados positivos no teste de gravidez na triagem ou antes da primeira dose.
19. Pacientes que estão atualmente tomando e devem continuar tomando medicamentos inibidores fortes do CYP3A4, como cetoconazol, itraconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir ou tipranavir, bem como fortes indutores do CYP3A4 , como rifampicina, dexametasona, carbamazepina, durante a Fase 1b (estágio de escalonamento de dose) do estudo.
20. Quaisquer outras condições que tornem o paciente inadequado para a participação neste estudo, a critério do investigador

Fase 2

Critério de inclusão:

1. O paciente tem pelo menos 18 anos de idade, independentemente do sexo. O paciente tem um diagnóstico de câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) confirmado histologicamente ou citologicamente e recebeu anteriormente pelo menos 2 regimes de quimioterapia sistêmica. Os pacientes receberam anteriormente tratamento padrão local, como quimioterapia à base de platina e terapia anti-PD-(L)1.
2. O paciente tem pelo menos uma lesão-alvo mensurável conforme definido pelo RECIST1.1, ou seja, uma lesão com evidência radiológica de progressão da doença, após tratamento com radioterapia ou terapia local-regional.
3. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 na triagem.

4. As principais funções dos órgãos atendem aos seguintes critérios (sem tratamento corretivo, como G CSF, eritropoetina e transfusão de sangue, dentro de 2 semanas antes da triagem):

   1. Hematologia: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×109/L, plaquetas ≥100×109/L, hemoglobina ≥90 g/L (9 g/dL). .
   2. Bioquímica: bilirrubina total ≤1,25×limite superior do normal (LSN), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤1,5×LSN (≤5×LSN para pacientes com metástase hepática), depuração de creatinina >60 mL/min (de acordo com a equação de Cockcroft-Gault), triglicerídeos em jejum ≤3,0 mmol/L, colesterol total em jejum ≤7,75 mmol/L.
   3. Painel de coagulação: tempo de protrombina (TP) e razão normalizada internacional (INR) <1,5.
5. O paciente tem uma expectativa de vida ≥3 meses.
6. O paciente é capaz de fornecer consentimento informado voluntário.
7. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem estar dispostas e aptas a tomar medidas anticoncepcionais altamente eficazes durante todo o período de tratamento do estudo e por 12 semanas após a última dose do medicamento do estudo (consulte o Apêndice 11.7). Mulheres com potencial para engravidar incluem mulheres na pré-menopausa e não esterilizadas (por histerectomia, ligadura bilateral das trompas de Falópio ou ooforectomia bilateral) que passaram pela menarca.
8. Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos e aptos a usar preservativos masculinos e suas parceiras que são WOCBP durante todo o tratamento do estudo e por 12 semanas após a última dose do medicamento do estudo.

Critério de exclusão

1. O paciente recebeu qualquer terapia anticancerígena sistêmica (incluindo quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia biológica, qualquer medicamento experimental ou fitoterápico anticâncer) dentro de 21 dias antes da triagem ou qualquer terapia de suporte sanguíneo (incluindo transfusão de sangue, produtos sanguíneos ou agentes estimulantes da hematopoiese como fator estimulante de colônia de granulócitos [G-CSF]) dentro de 2 semanas antes da triagem.
2. Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento tem o potencial de interferir nas avaliações de segurança ou eficácia do regime experimental.

3. O paciente tem doenças cardiovasculares não controladas ou significativas, incluindo:

   1. Insuficiência cardíaca congestiva de grau II ou superior da New York Heart Association (NYHA), angina pectoris instável e/ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento experimental ou arritmia que requer tratamento ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% na triagem.
   2. Cardiomiopatias primárias (por exemplo, cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito, cardiomiopatia restritiva, cardiomiopatia indeterminada).
   3. História clinicamente significativa de intervalo QTc prolongado ou intervalo QTcF >470ms para mulheres ou >450ms para homens durante a triagem.
   4. Doença cardíaca coronária com sintomas que requerem medicação.
4. Pacientes com hipertensão que não pode ser medicamente controlada para pressão arterial sistólica <140 mmHg e pressão arterial diastólica <90 mmHg. .
5. O paciente tem hemoptise ativa, teve sangramento ativo dentro de 6 meses antes da triagem, está atualmente em tratamento anticoagulante (pacientes em uso de anticoagulantes profiláticos podem ser inscritos) ou tem predisposição definitiva para sangramento gastrointestinal conforme determinado pelo investigador (por exemplo, variz esofágica associada a risco de sangramento, lesões ulcerosas ativas locais).
6. O paciente apresenta derrame pleural descontrolado, hidropericárdio ou ascite.
7. O paciente tem metástases ativas ou sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) que requerem tratamento.
8. O paciente tem um histórico de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores à triagem.
9. O paciente tem uma doença pulmonar intersticial (DPI) que requer tratamento, como pneumonia intersticial idiopática, fibrose pulmonar ou evidência de DPI na tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) do tórax basal.
10. O paciente tem hemorragia gastrointestinal ou pulmonar atual, pneumonia, prolongamento do intervalo QTc ou síndrome mão-pé/síndrome de eritrodisestesia palmoplantar causada por terapia anterior de Grau 2 ou superior; ou tem qualquer outra toxicidade atual causada por terapia anterior de Grau 3 ou superior do National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versão 5.0.
11. O paciente tem anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem afetar a ingestão, transporte ou absorção do medicamento do estudo (por exemplo, incapacidade de engolir, diarreia crônica, obstrução intestinal) ou foi submetido a gastrectomia total, de acordo com o julgamento do investigador.
12. Os pacientes foram submetidos a uma grande operação cirúrgica nas 6 semanas anteriores à triagem ou a uma pequena operação cirúrgica nas 2 semanas anteriores à triagem. Uma grande operação cirúrgica refere-se a uma operação que envolve anestesia geral, mas exclui endoscopias para fins de diagnóstico ou implantação de dispositivos de acesso vascular.
13. O paciente apresenta proteína na urina ≥2+ pelo exame de urina de rotina e proteína na urina ≥1 g/24 h pela quantificação da proteína na urina de 24 horas.
14. O paciente tem infecção ativa por hepatite B ou hepatite C, HIV ou qualquer outra doença infecciosa grave.
15. O paciente tem qualquer deficiência mental ou cognitiva que possa limitar sua compreensão e implementação do consentimento informado por escrito e adesão a este estudo.
16. O paciente recebeu tratamento anterior com inibidores Aurora quinase ou inibidores VEGF/VEGFR, como sorafenibe, sunitinibe, pazopanibe, bevacizumabe, regorafenibe, axitinibe, vandetanibe ou dasatinibe.
17. O paciente tem distúrbios atuais de abuso de drogas ou álcool que podem afetar a avaliação do estudo, de acordo com o julgamento do investigador.
18. Mulheres grávidas, planejando engravidar, lactantes ou com resultados positivos no teste de gravidez na triagem ou antes da primeira dose.
19. Pacientes que estão atualmente tomando e devem continuar tomando medicamentos inibidores fortes do CYP3A4, como cetoconazol, itraconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir ou tipranavir, bem como fortes indutores do CYP3A4 , como rifampicina, dexametasona, carbamazepina, durante a Fase 1b (estágio de escalonamento de dose) do estudo.
20. Quaisquer outras condições que tornem o paciente inadequado para participação neste estudo, a critério do investigador.