Chiauranib dla zaawansowanych złośliwych guzów litych i nawracającego / opornego na leczenie SCLC. (SCLC)

Faza 1b

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent ma co najmniej 18 lat, niezależnie od płci. U pacjenta potwierdzono histologicznie lub cytologicznie zaawansowanego litego guza złośliwego (w tym SCLC, NSCLC, raka jelita grubego, raka wątrobowokomórkowego, raka jajnika, guzy neuroendokrynne, chłoniaka nieziarniczego itp.), który uległ nawrotowi lub jest oporny na standardowe leczenie lub dla których nie istnieje standardowa terapia.
2. U pacjenta występuje co najmniej jedna mierzalna zmiana docelowa, jak zdefiniowano w RECIST 1.1, tj. zmiana, która ma radiologiczne dowody progresji choroby po leczeniu radioterapią lub terapią miejscowo-regionalną.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 podczas badania przesiewowego.

4. Główne funkcje narządów spełniają następujące kryteria (brak leczenia korygującego, takiego jak G CSF, erytropoetyna i transfuzja krwi, w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym):

   1. Hematologia: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×109/l, płytki krwi ≥100×109/l, hemoglobina ≥100 g/l.
   2. Biochemia: bilirubina całkowita ≤1,25 × górna granica normy (GGN), zarówno aminotransferaza alaninowa (ALT), jak i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤1,5 ​​× GGN (≤5 × GGN dla pacjentów z przerzutami do wątroby), klirens kreatyniny >60 ml/min (zgodnie z równaniem Cockcrofta-Gaulta), trójglicerydy na czczo ≤3,0 mmol/l, cholesterol całkowity na czczo ≤7,75 mmol/l.
   3. Panel krzepnięcia: czas protrombinowy (PT) i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) <1,5.
5. Oczekiwana długość życia pacjenta wynosi ≥3 miesiące.
6. Pacjent jest w stanie wyrazić dobrowolną, świadomą zgodę.
7. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą być chętne i zdolne do stosowania wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych przez cały okres leczenia badanego leku i przez 12 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (patrz Załącznik 11.7). Kobiety w wieku rozrodczym obejmują kobiety przed menopauzą i nie wysterylizowane (poprzez histerektomię, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników), które przeszły pierwszą miesiączkę.
8. Pacjenci płci męskiej muszą być chętni i zdolni do używania prezerwatyw męskich oraz ich partnerek, które są WOCBP, podczas całego leczenia objętego badaniem oraz przez 12 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjent otrzymał jakąkolwiek ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową (w tym chemioterapię, terapię celowaną, immunoterapię biologiczną, jakikolwiek badany lek lub lek ziołowy przeciwnowotworowy) w ciągu 21 dni przed badaniem przesiewowym lub jakąkolwiek terapię wspomagającą krew (w tym transfuzję krwi, produkty krwiopochodne lub środki stymulujące hematopoezę) taki jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF]) w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym.
2. Pacjent ma aktualnie lub w przeszłości inne nowotwory złośliwe. Kryterium to nie dotyczy pacjentek, u których rak podstawnokomórkowy, rak kolczystokomórkowy lub rak in situ szyjki macicy był odpowiednio leczony lub pacjentek, które otrzymały radykalną terapię i nie mają dowodów nawrotu i przerzutów w ciągu ostatnich 5 lat.

3. Pacjent ma niekontrolowane lub poważne choroby układu krążenia, w tym:

   1. Zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego wg New York Heart Association (NYHA), niestabilna dusznica bolesna i/lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub arytmia wymagająca leczenia lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% podczas badań przesiewowych.
   2. Pierwotne kardiomiopatie (np. kardiomiopatia rozstrzeniowa, kardiomiopatia przerostowa, arytmogenna kardiomiopatia prawej komory, kardiomiopatia restrykcyjna, kardiomiopatia nieokreślona).
   3. Klinicznie istotna historia wydłużenia odstępu QTc lub odstępu QTcF > 470 ms u kobiet lub > 450 ms u mężczyzn podczas badań przesiewowych.
   4. Choroba niedokrwienna serca z objawami wymagającymi leczenia.
4. Pacjent ma nadciśnienie tętnicze (definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi [SBP] ≥140 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi [DBP] ≥80 mmHg). Na etapie zwiększania dawki pacjenta można włączyć do badania, jeśli jego ciśnienie tętnicze obniży się do wartości SBP <140 mmHg i DBP <80 mmHg po leczeniu pojedynczym lekiem przeciwnadciśnieniowym, ale pacjent musi być monitorowany i leczony pod kątem nadciśnienia tętniczego przez cały badanie.
5. Pacjent ma aktywne krwioplucie, miał czynne krwawienie w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, jest obecnie w trakcie leczenia przeciwzakrzepowego (pacjenci przyjmujący profilaktycznie leki przeciwzakrzepowe mogą być włączeni) lub ma określone predyspozycje do krwawienia z przewodu pokarmowego, określone przez badacza (np. żylaki przełyku związane z ryzyko krwawienia, miejscowe czynne zmiany wrzodowe).
6. Pacjent ma niekontrolowany wysięk opłucnowy, hydropericardium lub wodobrzusze.
7. U pacjenta występują czynne lub objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), które wymagają leczenia.
8. Pacjent ma historię zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
9. Pacjent cierpi na śródmiąższową chorobę płuc (ILD), która wymaga leczenia, taką jak idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc, zwłóknienie płuc lub dowód ILD w wyjściowej tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej lub obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI).
10. U pacjenta występuje obecnie jakakolwiek toksyczność (z wyjątkiem łysienia) stwierdzona przez National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), wersja 5.0, stopień 2 lub wyższy, spowodowana wcześniejszą terapią.
11. Według oceny badacza pacjent ma klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, które mogą wpływać na przyjmowanie, transport lub wchłanianie badanego leku (np. niezdolność do połykania, przewlekła biegunka, niedrożność jelit) lub przeszedł całkowitą resekcję żołądka.
12. Pacjenci przeszli dużą operację chirurgiczną w ciągu 6 tygodni przed badaniem przesiewowym lub niewielką operację chirurgiczną w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym. Poważna operacja chirurgiczna odnosi się do operacji obejmującej znieczulenie ogólne, ale nie obejmuje endoskopii w celach diagnostycznych ani implantacji urządzeń dostępu naczyniowego.
13. U pacjenta białko w moczu ≥2+ na podstawie rutynowego badania moczu i białko w moczu ≥1 g/24 h na podstawie 24-godzinnego oznaczenia ilościowego białka w moczu.
14. Pacjent ma aktywne infekcje lub wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C w fazie aktywnej, HIV/AIDS lub inne poważne choroby zakaźne.
15. Pacjent ma jakiekolwiek upośledzenie umysłowe lub poznawcze, które może ograniczać jego rozumienie i realizację pisemnej świadomej zgody i zgodności w tym badaniu.
16. Pacjent był wcześniej leczony inhibitorami kinazy Aurora lub inhibitorami VEGF/VEGFR, takimi jak sorafenib, sunitynib, pazopanib, bewacyzumab, regorafenib, aksytynib, wandetanib lub dasatynib.
17. Pacjent cierpi obecnie na zaburzenia związane z nadużywaniem narkotyków lub alkoholu, które mogą wpływać na ocenę badania, zgodnie z oceną badacza.
18. Kobiety w ciąży, planujące ciążę, karmiące piersią lub z dodatnim wynikiem testu ciążowego podczas badania przesiewowego lub przed podaniem pierwszej dawki.
19. Pacjenci, którzy obecnie przyjmują i muszą kontynuować przyjmowanie silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, atazanawir, darunawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir lub typranawir, a także silne induktory CYP3A4 , takie jak ryfampicyna, deksametazon, karbamazepina, podczas fazy 1b (etap zwiększania dawki) badania.
20. Wszelkie inne warunki, które czynią pacjenta nieodpowiednim do udziału w tym badaniu, według uznania badacza

Faza 2

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent ma co najmniej 18 lat, niezależnie od płci. U pacjenta rozpoznano histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego drobnokomórkowego raka płuca (SCLC) i wcześniej otrzymał co najmniej 2 schematy chemioterapii ogólnoustrojowej. Pacjenci otrzymywali wcześniej lokalne standardowe leczenie, takie jak chemioterapia oparta na związkach platyny i terapia anty-PD-(L)1.
2. U pacjenta występuje co najmniej jedna mierzalna zmiana docelowa, jak zdefiniowano w RECIST 1.1, tj. zmiana, która ma radiologiczne dowody progresji choroby po leczeniu radioterapią lub terapią miejscowo-regionalną.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 podczas badania przesiewowego.

4. Główne funkcje narządów spełniają następujące kryteria (brak leczenia korygującego, takiego jak G CSF, erytropoetyna i transfuzja krwi, w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym):

   1. Hematologia: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×109/l, płytki krwi ≥100×109/l, hemoglobina ≥90 g/l (9 g/dl). .
   2. Biochemia: bilirubina całkowita ≤1,25 × górna granica normy (GGN), zarówno aminotransferaza alaninowa (ALT), jak i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤1,5 ​​× GGN (≤5 × GGN dla pacjentów z przerzutami do wątroby), klirens kreatyniny >60 ml/min (zgodnie z równaniem Cockcrofta-Gaulta), trójglicerydy na czczo ≤3,0 mmol/l, cholesterol całkowity na czczo ≤7,75 mmol/l.
   3. Panel krzepnięcia: czas protrombinowy (PT) i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) <1,5.
5. Oczekiwana długość życia pacjenta wynosi ≥3 miesiące.
6. Pacjent jest w stanie wyrazić dobrowolną, świadomą zgodę.
7. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą być chętne i zdolne do stosowania wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych przez cały okres leczenia badanego leku i przez 12 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (patrz Załącznik 11.7). Kobiety w wieku rozrodczym obejmują kobiety przed menopauzą i nie wysterylizowane (poprzez histerektomię, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników), które przeszły pierwszą miesiączkę.
8. Pacjenci płci męskiej muszą być chętni i zdolni do używania prezerwatyw męskich oraz ich partnerek, które są WOCBP, podczas całego leczenia objętego badaniem oraz przez 12 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia

1. Pacjent otrzymał jakąkolwiek ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową (w tym chemioterapię, terapię celowaną, immunoterapię biologiczną, jakikolwiek badany lek lub lek ziołowy przeciwnowotworowy) w ciągu 21 dni przed badaniem przesiewowym lub jakąkolwiek terapię wspomagającą krew (w tym transfuzję krwi, produkty krwiopochodne lub środki stymulujące hematopoezę) taki jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF]) w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym.
2. Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, u których naturalna historia lub leczenie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia.

3. Pacjent ma niekontrolowane lub poważne choroby układu krążenia, w tym:

   1. Zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego wg New York Heart Association (NYHA), niestabilna dusznica bolesna i/lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub arytmia wymagająca leczenia lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% podczas badań przesiewowych.
   2. Pierwotne kardiomiopatie (np. kardiomiopatia rozstrzeniowa, kardiomiopatia przerostowa, arytmogenna kardiomiopatia prawej komory, kardiomiopatia restrykcyjna, kardiomiopatia nieokreślona).
   3. Klinicznie istotna historia wydłużenia odstępu QTc lub odstępu QTcF > 470 ms u kobiet lub > 450 ms u mężczyzn podczas badań przesiewowych.
   4. Choroba niedokrwienna serca z objawami wymagającymi leczenia.
4. Pacjenci z nadciśnieniem, którego nie można kontrolować medycznie, do skurczowego ciśnienia krwi <140 mmHg i rozkurczowego ciśnienia krwi <90 mmHg. .
5. Pacjent ma aktywne krwioplucie, miał czynne krwawienie w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, jest obecnie w trakcie leczenia przeciwzakrzepowego (pacjenci przyjmujący profilaktycznie leki przeciwzakrzepowe mogą być włączeni) lub ma określone predyspozycje do krwawienia z przewodu pokarmowego, określone przez badacza (np. żylaki przełyku związane z ryzyko krwawienia, miejscowe czynne zmiany wrzodowe).
6. Pacjent ma niekontrolowany wysięk opłucnowy, hydropericardium lub wodobrzusze.
7. U pacjenta występują czynne lub objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), które wymagają leczenia.
8. Pacjent ma historię zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
9. Pacjent cierpi na śródmiąższową chorobę płuc (ILD), która wymaga leczenia, taką jak idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc, zwłóknienie płuc lub dowód ILD w wyjściowej tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej lub obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI).
10. u pacjenta występuje krwotok z przewodu pokarmowego lub płuc, zapalenie płuc, wydłużenie odstępu QTc lub zespół ręka-stopa/zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej spowodowane wcześniejszą terapią stopnia 2 lub wyższego; lub ma jakąkolwiek inną aktualną toksyczność spowodowaną wcześniejszą terapią Stopnia 3 lub wyższego według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI), wersja 5.0.
11. Według oceny badacza pacjent ma klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, które mogą wpływać na przyjmowanie, transport lub wchłanianie badanego leku (np. niezdolność do połykania, przewlekła biegunka, niedrożność jelit) lub przeszedł całkowitą resekcję żołądka.
12. Pacjenci przeszli dużą operację chirurgiczną w ciągu 6 tygodni przed badaniem przesiewowym lub niewielką operację chirurgiczną w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym. Poważna operacja chirurgiczna odnosi się do operacji obejmującej znieczulenie ogólne, ale nie obejmuje endoskopii w celach diagnostycznych ani implantacji urządzeń dostępu naczyniowego.
13. U pacjenta białko w moczu ≥2+ na podstawie rutynowego badania moczu i białko w moczu ≥1 g/24 h na podstawie 24-godzinnego oznaczenia ilościowego białka w moczu.
14. Pacjent ma czynne zapalenie wątroby typu B lub typu C, HIV lub jakąkolwiek inną poważną chorobę zakaźną.
15. Pacjent ma jakiekolwiek upośledzenie umysłowe lub poznawcze, które może ograniczać jego rozumienie i realizację pisemnej świadomej zgody i zgodności w tym badaniu.
16. Pacjent był wcześniej leczony inhibitorami kinazy Aurora lub inhibitorami VEGF/VEGFR, takimi jak sorafenib, sunitynib, pazopanib, bewacyzumab, regorafenib, aksytynib, wandetanib lub dasatynib.
17. Pacjent cierpi obecnie na zaburzenia związane z nadużywaniem narkotyków lub alkoholu, które mogą wpływać na ocenę badania, zgodnie z oceną badacza.
18. Kobiety w ciąży, planujące ciążę, karmiące piersią lub z dodatnim wynikiem testu ciążowego podczas badania przesiewowego lub przed podaniem pierwszej dawki.
19. Pacjenci, którzy obecnie przyjmują i muszą kontynuować przyjmowanie silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, atazanawir, darunawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir lub typranawir, a także silne induktory CYP3A4 , takie jak ryfampicyna, deksametazon, karbamazepina, podczas fazy 1b (etap zwiększania dawki) badania.
20. Wszelkie inne warunki, które czynią pacjenta nieodpowiednim do udziału w tym badaniu, według uznania badacza.