Chiauranib per tumori maligni solidi avanzati e SCLC recidivato/refrattario. (SCLC)

Fase 1b

Criterio di inclusione:

1. Il paziente ha almeno 18 anni di età, indipendentemente dal sesso. Paziente con diagnosi di tumore maligno solido avanzato confermato istologicamente o citologicamente (inclusi SCLC, NSCLC, carcinoma del colon-retto, carcinoma epatocellulare, carcinoma ovarico, tumori neuroendocrini, linfoma non-Hodgkin, ecc.) che ha avuto una ricaduta o è refrattario alla terapia standard o per i quali non esiste una terapia standard.
2. Il paziente ha almeno una lesione target misurabile come definita da RECIST1.1, cioè una lesione che ha evidenza radiologica di progressione della malattia, dopo il trattamento con radioterapia o terapia locale-regionale.
3. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 allo screening.

4. Le principali funzioni degli organi soddisfano i seguenti criteri (nessun trattamento correttivo, come G CSF, eritropoietina e trasfusioni di sangue, entro 2 settimane prima dello screening):

   1. Ematologia: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×109/L, piastrine ≥100×109/L, emoglobina ≥100 g/L.
   2. Biochimica: bilirubina totale ≤1,25×limite superiore della norma (ULN), sia alanina aminotransferasi (ALT) che aspartato aminotransferasi (AST) ≤1,5×ULN (≤5×ULN per i pazienti con metastasi epatiche), clearance della creatinina >60 mL/min (secondo l'equazione di Cockcroft-Gault), trigliceridi a digiuno ≤3,0 mmol/L, colesterolo totale a digiuno ≤7,75 mmol/L.
   3. Pannello della coagulazione: tempo di protrombina (PT) e rapporto internazionale normalizzato (INR) <1,5.
5. Il paziente ha un'aspettativa di vita ≥3 mesi.
6. Il paziente è in grado di fornire il consenso informato volontario.
7. Le donne in età fertile (WOCBP) devono essere disposte e in grado di adottare misure contraccettive altamente efficaci durante l'intero periodo di trattamento dello studio e per 12 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio (vedere Appendice 11.7). Le donne in età fertile includono donne in premenopausa e non sterilizzate (mediante isterectomia, legatura bilaterale delle tube di Falloppio o ovariectomia bilaterale) che hanno superato il menarca.
8. I pazienti di sesso maschile devono essere disposti e in grado di utilizzare preservativi maschili e le loro partner di sesso femminile che sono WOCBP durante l'intero trattamento in studio e per le 12 settimane successive all'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. Il paziente ha ricevuto qualsiasi terapia antitumorale sistemica (inclusa chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia biologica, qualsiasi farmaco sperimentale o medicinale erboristico antitumorale) entro 21 giorni prima dello screening o qualsiasi terapia di supporto del sangue (incluse trasfusioni di sangue, prodotti sanguigni o agenti stimolanti l'emopoiesi come il fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF]) entro 2 settimane prima dello screening.
2. Il paziente ha in corso o una storia di altri tumori maligni. Questo criterio non si applica ai pazienti che hanno avuto carcinoma basocellulare, carcinoma a cellule squamose o carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato o pazienti che hanno ricevuto terapia radicale e non hanno evidenza di recidiva e metastasi negli ultimi 5 anni.

3. Il paziente ha malattie cardiovascolari non controllate o significative, tra cui:

   1. Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA), angina pectoris instabile e/o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco sperimentale o aritmia che richiede trattamento o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% allo screening.
   2. Cardiomiopatie primarie (ad es. cardiomiopatia dilatativa, cardiomiopatia ipertrofica, cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro, cardiomiopatia restrittiva, cardiomiopatia indeterminata).
   3. Storia clinicamente significativa di intervallo QTc prolungato o intervallo QTcF >470 ms per le femmine o >450 ms per i maschi durante lo screening.
   4. Malattia coronarica con sintomi che richiedono farmaci.
4. Il paziente ha ipertensione (definita come pressione arteriosa sistolica [SBP] ≥140 mmHg, pressione arteriosa diastolica [DBP] ≥80 mmHg). Durante la fase di espansione della dose, un paziente può essere arruolato se la sua pressione sanguigna è ridotta a SBP <140 mmHg e DBP <80 mmHg dopo il trattamento con un singolo agente antipertensivo, ma il paziente deve essere monitorato e trattato per l'ipertensione durante l'intero studia.
5. Il paziente ha emottisi attiva, ha avuto un'emorragia attiva nei 6 mesi precedenti lo screening, è attualmente in trattamento anticoagulante (i pazienti in profilassi anticoagulante possono essere arruolati) o ha una predisposizione definita all'emorragia gastrointestinale come determinato dallo sperimentatore (ad es. varice esofagea associata a rischio di sanguinamento, lesioni ulcerose attive locali).
6. Il paziente presenta versamento pleurico incontrollato, idropericardio o ascite.
7. Il paziente ha metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) attive o sintomatiche che richiedono un trattamento.
8. - Il paziente ha una storia di trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi prima dello screening.
9. Il paziente ha una malattia polmonare interstiziale (ILD) che richiede un trattamento, come polmonite interstiziale idiopatica, fibrosi polmonare o evidenza di ILD nella tomografia computerizzata del torace (TC) o nella risonanza magnetica (MRI) al basale.
10. Il paziente presenta una tossicità attuale (tranne l'alopecia) dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI), versione 5.0, grado 2 o superiore causata da una terapia precedente.
11. - Il paziente presenta anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono influenzare l'assunzione, il trasporto o l'assorbimento del farmaco in studio (ad esempio, incapacità di deglutire, diarrea cronica, ostruzione intestinale) o ha subito una gastrectomia totale, secondo il giudizio dello sperimentatore.
12. - Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 6 settimane prima dello screening o intervento chirurgico minore entro 2 settimane prima dello screening. Un'operazione chirurgica maggiore si riferisce a un'operazione che comporta l'anestesia generale, ma esclude le endoscopie a scopo diagnostico o l'impianto di dispositivi di accesso vascolare.
13. Il paziente ha proteine ​​urinarie ≥2+ all'esame di routine delle urine e proteine ​​urinarie ≥1 g/24 ore alla quantificazione delle proteine ​​urinarie delle 24 ore.
14. Il paziente ha infezioni attive o infezione da epatite B o epatite C in fase attiva, HIV/AIDS o altre gravi malattie infettive.
15. - Il paziente ha qualsiasi danno mentale o cognitivo che possa limitare la comprensione e l'attuazione del consenso informato scritto e la conformità a questo studio.
16. Il paziente ha ricevuto in precedenza un trattamento con inibitori della chinasi Aurora o inibitori VEGF/VEGFR, come sorafenib, sunitinib, pazopanib, bevacizumab, regorafenib, axitinib, vandetanib o dasatinib.
17. - Il paziente ha attuali disturbi da abuso di droghe o alcol che possono influenzare la valutazione dello studio, secondo il giudizio dello sperimentatore.
18. Donne in gravidanza, che stanno pianificando una gravidanza, che allattano o che hanno risultati positivi al test di gravidanza allo screening o prima della prima dose.
19. Pazienti che stanno attualmente assumendo e devono continuare ad assumere potenti farmaci inibitori del CYP3A4, come ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir o tipranavir, nonché potenti induttori del CYP3A4 , come rifampicina, desametasone, carbamazepina, durante la fase 1b (fase di aumento della dose) dello studio.
20. Qualsiasi altra condizione che renda il paziente inappropriato per la partecipazione a questo studio, a discrezione dello sperimentatore

Fase 2

Criterio di inclusione:

1. Il paziente ha almeno 18 anni di età, indipendentemente dal sesso. - Il paziente ha una diagnosi di carcinoma polmonare a piccole cellule confermato istologicamente o citologicamente (SCLC) e ha ricevuto in precedenza almeno 2 regimi chemioterapici sistemici. I pazienti hanno ricevuto in precedenza un trattamento standard locale di cura, come la chemioterapia a base di platino e la terapia anti-PD-(L)1.
2. Il paziente ha almeno una lesione target misurabile come definita da RECIST1.1, cioè una lesione che ha evidenza radiologica di progressione della malattia, dopo il trattamento con radioterapia o terapia locale-regionale.
3. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 allo screening.

4. Le principali funzioni degli organi soddisfano i seguenti criteri (nessun trattamento correttivo, come G CSF, eritropoietina e trasfusioni di sangue, entro 2 settimane prima dello screening):

   1. Ematologia: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×109/L, piastrine ≥100×109/L, emoglobina ≥90 g/L (9 g/dL). .
   2. Biochimica: bilirubina totale ≤1,25×limite superiore della norma (ULN), sia alanina aminotransferasi (ALT) che aspartato aminotransferasi (AST) ≤1,5×ULN (≤5×ULN per i pazienti con metastasi epatiche), clearance della creatinina >60 mL/min (secondo l'equazione di Cockcroft-Gault), trigliceridi a digiuno ≤3,0 mmol/L, colesterolo totale a digiuno ≤7,75 mmol/L.
   3. Pannello della coagulazione: tempo di protrombina (PT) e rapporto internazionale normalizzato (INR) <1,5.
5. Il paziente ha un'aspettativa di vita ≥3 mesi.
6. Il paziente è in grado di fornire il consenso informato volontario.
7. Le donne in età fertile (WOCBP) devono essere disposte e in grado di adottare misure contraccettive altamente efficaci durante l'intero periodo di trattamento dello studio e per 12 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio (vedere Appendice 11.7). Le donne in età fertile includono donne in premenopausa e non sterilizzate (mediante isterectomia, legatura bilaterale delle tube di Falloppio o ovariectomia bilaterale) che hanno superato il menarca.
8. I pazienti di sesso maschile devono essere disposti e in grado di utilizzare preservativi maschili e le loro partner di sesso femminile che sono WOCBP durante l'intero trattamento in studio e per le 12 settimane successive all'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione

1. Il paziente ha ricevuto qualsiasi terapia antitumorale sistemica (inclusa chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia biologica, qualsiasi farmaco sperimentale o medicinale erboristico antitumorale) entro 21 giorni prima dello screening o qualsiasi terapia di supporto del sangue (incluse trasfusioni di sangue, prodotti sanguigni o agenti stimolanti l'emopoiesi come il fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF]) entro 2 settimane prima dello screening.
2. Pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento ha il potenziale di interferire con le valutazioni di sicurezza o efficacia del regime sperimentale.

3. Il paziente ha malattie cardiovascolari non controllate o significative, tra cui:

   1. Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA), angina pectoris instabile e/o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco sperimentale o aritmia che richiede trattamento o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% allo screening.
   2. Cardiomiopatie primarie (ad es. cardiomiopatia dilatativa, cardiomiopatia ipertrofica, cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro, cardiomiopatia restrittiva, cardiomiopatia indeterminata).
   3. Storia clinicamente significativa di intervallo QTc prolungato o intervallo QTcF >470 ms per le femmine o >450 ms per i maschi durante lo screening.
   4. Malattia coronarica con sintomi che richiedono farmaci.
4. Pazienti con ipertensione che non può essere controllata dal punto di vista medico a una pressione arteriosa sistolica <140 mmHg e una pressione arteriosa diastolica <90 mmHg. .
5. Il paziente ha emottisi attiva, ha avuto un'emorragia attiva nei 6 mesi precedenti lo screening, è attualmente in trattamento anticoagulante (i pazienti in profilassi anticoagulante possono essere arruolati) o ha una predisposizione definita all'emorragia gastrointestinale come determinato dallo sperimentatore (ad es. varice esofagea associata a rischio di sanguinamento, lesioni ulcerose attive locali).
6. Il paziente presenta versamento pleurico incontrollato, idropericardio o ascite.
7. Il paziente ha metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) attive o sintomatiche che richiedono un trattamento.
8. - Il paziente ha una storia di trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi prima dello screening.
9. Il paziente ha una malattia polmonare interstiziale (ILD) che richiede un trattamento, come polmonite interstiziale idiopatica, fibrosi polmonare o evidenza di ILD nella tomografia computerizzata del torace (TC) o nella risonanza magnetica (MRI) al basale.
10. - Paziente con emorragia gastrointestinale o polmonare in atto, polmonite, prolungamento dell'intervallo QTc o sindrome mano-piede/sindrome da eritrodisestesia palmoplantare causata da una precedente terapia di grado 2 o superiore; o presenta qualsiasi altra tossicità in corso causata da una precedente terapia di Grado 3 o superiore dei Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI), versione 5.0.
11. - Il paziente presenta anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono influenzare l'assunzione, il trasporto o l'assorbimento del farmaco in studio (ad esempio, incapacità di deglutire, diarrea cronica, ostruzione intestinale) o ha subito una gastrectomia totale, secondo il giudizio dello sperimentatore.
12. - Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 6 settimane prima dello screening o intervento chirurgico minore entro 2 settimane prima dello screening. Un'operazione chirurgica maggiore si riferisce a un'operazione che comporta l'anestesia generale, ma esclude le endoscopie a scopo diagnostico o l'impianto di dispositivi di accesso vascolare.
13. Il paziente ha proteine ​​urinarie ≥2+ all'esame di routine delle urine e proteine ​​urinarie ≥1 g/24 ore alla quantificazione delle proteine ​​urinarie delle 24 ore.
14. Il paziente ha un'infezione attiva da epatite B o epatite C, HIV o qualsiasi altra grave malattia infettiva.
15. - Il paziente ha qualsiasi danno mentale o cognitivo che possa limitare la comprensione e l'attuazione del consenso informato scritto e la conformità a questo studio.
16. Il paziente ha ricevuto in precedenza un trattamento con inibitori della chinasi Aurora o inibitori VEGF/VEGFR, come sorafenib, sunitinib, pazopanib, bevacizumab, regorafenib, axitinib, vandetanib o dasatinib.
17. - Il paziente ha attuali disturbi da abuso di droghe o alcol che possono influenzare la valutazione dello studio, secondo il giudizio dello sperimentatore.
18. Donne in gravidanza, che stanno pianificando una gravidanza, che allattano o che hanno risultati positivi al test di gravidanza allo screening o prima della prima dose.
19. Pazienti che stanno attualmente assumendo e devono continuare ad assumere potenti farmaci inibitori del CYP3A4, come ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir o tipranavir, nonché potenti induttori del CYP3A4 , come rifampicina, desametasone, carbamazepina, durante la fase 1b (fase di aumento della dose) dello studio.
20. Qualsiasi altra condizione che renda il paziente inappropriato per la partecipazione a questo studio, a discrezione dello sperimentatore.