Chiauranib voor gevorderde solide kwaadaardige tumoren en recidiverende/refractaire SCLC. (SCLC)

Fase 1b

Inclusiecriteria:

1. Patiënt is minimaal 18 jaar oud, ongeacht geslacht. Patiënt heeft een diagnose van histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde solide kwaadaardige tumor (inclusief SCLC, NSCLC, colorectaal carcinoom, hepatocellulair carcinoom, eierstokkanker, neuro-endocriene tumoren, non-Hodgkin-lymfoom, enz.) die is teruggevallen van of ongevoelig is voor standaardtherapie of waarvoor geen standaardtherapie bestaat.
2. De patiënt heeft ten minste één meetbare doellaesie zoals gedefinieerd door RECIST1.1, d.w.z. een laesie die radiologisch bewijs heeft van ziekteprogressie, na behandeling met radiotherapie of lokaal-regionale therapie.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 of 1 bij screening.

4. Belangrijke orgaanfuncties voldoen aan de volgende criteria (geen corrigerende behandeling, zoals G CSF, erytropoëtine en bloedtransfusie, binnen 2 weken voor screening):

   1. Hematologie: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×109/L, bloedplaatjes ≥100×109/L, hemoglobine ≥100 g/L.
   2. Biochemie: totaal bilirubine ≤1,25×bovengrens van normaal (ULN), zowel alanineaminotransferase (ALT) als aspartaataminotransferase (AST) ≤1,5×ULN (≤5×ULN voor patiënten met levermetastasen), creatinineklaring >60 ml/min (volgens Cockcroft-Gault-vergelijking), nuchter triglyceride ≤3,0 mmol/L, nuchter totaal cholesterol ≤7,75 mmol/L.
   3. Coagulatiepanel: protrombinetijd (PT) en internationaal genormaliseerde ratio (INR) <1,5.
5. Patiënt heeft een levensverwachting ≥3 maanden.
6. Patiënt kan vrijwillige geïnformeerde toestemming geven.
7. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten bereid en in staat zijn om zeer effectieve anticonceptiemaatregelen te nemen gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en gedurende 12 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (zie bijlage 11.7). Vrouwen die zwanger kunnen worden, zijn onder meer premenopauzale en niet-gesteriliseerde (door hysterectomie, bilaterale ligatie van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) vrouwen die de menarche hebben doorstaan.
8. Mannelijke patiënten moeten bereid en in staat zijn om mannelijke condooms te gebruiken en hun vrouwelijke partners die WOCBP zijn gedurende de gehele studiebehandeling en gedurende de 12 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënt heeft een systemische antikankertherapie (waaronder chemotherapie, gerichte therapie, biologische immunotherapie, elk onderzoeksgeneesmiddel of kruidengeneesmiddel tegen kanker) gekregen binnen 21 dagen vóór de screening of een bloedondersteunende therapie (inclusief bloedtransfusie, bloedproducten of hematopoëse-stimulerende middelen). zoals granulocyt-colony-stimulerende factor [G-CSF]) binnen 2 weken voor screening.
2. Patiënt heeft huidige of een voorgeschiedenis van andere kwaadaardige tumoren. Dit criterium is niet van toepassing op patiënten die basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom of carcinoom in situ van de cervix hebben gehad dat adequaat is behandeld of patiënten die radicale therapie hebben ondergaan en geen bewijs hebben van recidief en metastase in de afgelopen 5 jaar.

3. Patiënt heeft ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten, waaronder:

   1. New York Heart Association (NYHA) graad II of hoger congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris en/of myocardinfarct binnen de 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of aritmie die behandeling vereist of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% bij screening.
   2. Primaire cardiomyopathieën (bijv. gedilateerde cardiomyopathie, hypertrofische cardiomyopathie, aritmogene rechterventrikelcardiomyopathie, restrictieve cardiomyopathie, onbepaalde cardiomyopathie).
   3. Klinisch significante voorgeschiedenis van verlengd QTc-interval, of QTcF-interval >470 ms voor vrouwen of >450 ms voor mannen tijdens screening.
   4. Coronaire hartziekte met symptomen waarvoor medicatie nodig is.
4. Patiënt heeft hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk [SBP] ≥140 mmHg, diastolische bloeddruk [DBP] ≥80 mmHg). Tijdens de dosisuitbreidingsfase kan een patiënt worden ingeschreven als zijn of haar bloeddruk is verlaagd tot SBP <140 mmHg en DBP <80 mmHg na behandeling met een enkel antihypertensivum, maar de patiënt moet gedurende de hele periode worden gecontroleerd en behandeld voor hypertensie. studie.
5. Patiënt heeft actieve bloedspuwing, heeft een actieve bloeding gehad binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening, wordt momenteel behandeld met anticoagulantia (patiënten die profylactische anticoagulantia gebruiken kunnen worden opgenomen), of heeft een duidelijke aanleg voor gastro-intestinale bloedingen zoals bepaald door de onderzoeker (bijv. risico op bloedingen, lokale actieve zweren).
6. Patiënt heeft ongecontroleerde pleurale effusie, hydropericardium of ascites.
7. Patiënt heeft actieve of symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) die behandeling vereisen.
8. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose of longembolie binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
9. Patiënt heeft een interstitiële longziekte (ILD) die behandeling vereist, zoals idiopathische interstitiële pneumonie, pulmonale fibrose, of bewijs van ILD bij baseline thoraxcomputertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI).
10. Patiënt heeft een huidige toxiciteit (behalve alopecia) van de National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versie 5.0, Graad 2 of hoger, veroorzaakt door eerdere therapie.
11. Patiënt heeft klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de inname, het transport of de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen beïnvloeden (bijv. onvermogen om te slikken, chronische diarree, darmobstructie), of heeft een totale gastrectomie ondergaan, volgens het oordeel van de onderzoeker.
12. Patiënten hebben een grote chirurgische ingreep ondergaan binnen 6 weken voorafgaand aan de screening of een kleine chirurgische ingreep binnen 2 weken voorafgaand aan de screening. Een grote chirurgische ingreep verwijst naar een operatie waarbij algehele anesthesie betrokken is, maar sluit endoscopieën voor diagnostische doeleinden of implantatie van apparaten voor vasculaire toegang uit.
13. Patiënt heeft urine-eiwit ≥ 2+ bij routinematig urineonderzoek en urine-eiwit ≥ 1 g/24 uur bij kwantificering van 24-uurs urine-eiwit.
14. Patiënt heeft actieve infecties of hepatitis B- of hepatitis C-infectie in actief stadium, hiv/aids of andere ernstige infectieziekten.
15. Patiënt heeft een mentale of cognitieve stoornis die hun begrip en implementatie van schriftelijke geïnformeerde toestemming en naleving in dit onderzoek kan beperken.
16. Patiënt is eerder behandeld met Aurora-kinaseremmers of VEGF/VEGFR-remmers, zoals sorafenib, sunitinib, pazopanib, bevacizumab, regorafenib, axitinib, vandetanib of dasatinib.
17. Patiënt heeft momenteel stoornissen in verband met drugs- of alcoholmisbruik die de evaluatie van het onderzoek kunnen beïnvloeden, volgens het oordeel van de onderzoeker.
18. Vrouwen die zwanger zijn, van plan zijn zwanger te worden, borstvoeding geven of die een positieve zwangerschapstest hebben bij de screening of vóór de eerste dosis.
19. Patiënten die momenteel sterke CYP3A4-remmers gebruiken en moeten blijven gebruiken, zoals ketoconazol, itraconazol, claritromycine, telitromycine, nefazodon, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir of tipranavir, evenals sterke CYP3A4-inductoren , zoals rifampicine, dexamethason, carbamazepine, tijdens fase 1b (dosisescalatiefase) van het onderzoek.
20. Alle andere omstandigheden die de patiënt ongeschikt maken voor deelname aan dit onderzoek, ter beoordeling van de onderzoeker

Fase 2

Inclusiecriteria:

1. Patiënt is minimaal 18 jaar oud, ongeacht geslacht. Patiënt heeft een diagnose van histologisch of cytologisch bevestigde kleincellige longkanker (SCLC) en heeft eerder ten minste 2 systemische chemotherapiebehandelingen ondergaan. Patiënten hebben eerder een lokale standaardbehandeling gekregen, zoals chemotherapie op basis van platina en anti-PD-(L)1-therapie.
2. De patiënt heeft ten minste één meetbare doellaesie zoals gedefinieerd door RECIST1.1, d.w.z. een laesie die radiologisch bewijs heeft van ziekteprogressie, na behandeling met radiotherapie of lokaal-regionale therapie.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 of 1 bij screening.

4. Belangrijke orgaanfuncties voldoen aan de volgende criteria (geen corrigerende behandeling, zoals G CSF, erytropoëtine en bloedtransfusie, binnen 2 weken voor screening):

   1. Hematologie: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×109/l, bloedplaatjes ≥100×109/l, hemoglobine ≥90 g/l (9 g/dl). .
   2. Biochemie: totaal bilirubine ≤1,25×bovengrens van normaal (ULN), zowel alanineaminotransferase (ALT) als aspartaataminotransferase (AST) ≤1,5×ULN (≤5×ULN voor patiënten met levermetastasen), creatinineklaring >60 ml/min (volgens Cockcroft-Gault-vergelijking), nuchter triglyceride ≤3,0 mmol/L, nuchter totaal cholesterol ≤7,75 mmol/L.
   3. Coagulatiepanel: protrombinetijd (PT) en internationaal genormaliseerde ratio (INR) <1,5.
5. Patiënt heeft een levensverwachting ≥3 maanden.
6. Patiënt kan vrijwillige geïnformeerde toestemming geven.
7. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten bereid en in staat zijn om zeer effectieve anticonceptiemaatregelen te nemen gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en gedurende 12 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (zie bijlage 11.7). Vrouwen die zwanger kunnen worden, zijn onder meer premenopauzale en niet-gesteriliseerde (door hysterectomie, bilaterale ligatie van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) vrouwen die de menarche hebben doorstaan.
8. Mannelijke patiënten moeten bereid en in staat zijn om mannelijke condooms te gebruiken en hun vrouwelijke partners die WOCBP zijn gedurende de gehele studiebehandeling en gedurende de 12 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria

1. Patiënt heeft een systemische antikankertherapie (waaronder chemotherapie, gerichte therapie, biologische immunotherapie, elk onderzoeksgeneesmiddel of kruidengeneesmiddel tegen kanker) gekregen binnen 21 dagen vóór de screening of een bloedondersteunende therapie (inclusief bloedtransfusie, bloedproducten of hematopoëse-stimulerende middelen). zoals granulocyt-colony-stimulerende factor [G-CSF]) binnen 2 weken voor screening.
2. Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie het natuurlijke verloop of de behandeling de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordelingen van het onderzoeksregime kunnen verstoren.

3. Patiënt heeft ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten, waaronder:

   1. New York Heart Association (NYHA) graad II of hoger congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris en/of myocardinfarct binnen de 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of aritmie die behandeling vereist of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% bij screening.
   2. Primaire cardiomyopathieën (bijv. gedilateerde cardiomyopathie, hypertrofische cardiomyopathie, aritmogene rechterventrikelcardiomyopathie, restrictieve cardiomyopathie, onbepaalde cardiomyopathie).
   3. Klinisch significante voorgeschiedenis van verlengd QTc-interval, of QTcF-interval >470 ms voor vrouwen of >450 ms voor mannen tijdens screening.
   4. Coronaire hartziekte met symptomen waarvoor medicatie nodig is.
4. Patiënten met hypertensie die niet medisch onder controle kan worden gebracht tot een systolische bloeddruk <140 mmHg en een diastolische bloeddruk <90 mmHg. .
5. Patiënt heeft actieve bloedspuwing, heeft een actieve bloeding gehad binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening, wordt momenteel behandeld met anticoagulantia (patiënten die profylactische anticoagulantia gebruiken kunnen worden opgenomen), of heeft een duidelijke aanleg voor gastro-intestinale bloedingen zoals bepaald door de onderzoeker (bijv. risico op bloedingen, lokale actieve zweren).
6. Patiënt heeft ongecontroleerde pleurale effusie, hydropericardium of ascites.
7. Patiënt heeft actieve of symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) die behandeling vereisen.
8. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose of longembolie binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
9. Patiënt heeft een interstitiële longziekte (ILD) die behandeling vereist, zoals idiopathische interstitiële pneumonie, pulmonale fibrose, of bewijs van ILD bij baseline thoraxcomputertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI).
10. Patiënt heeft momenteel gastro-intestinale of pulmonaire bloeding, pneumonie, verlenging van het QTc-interval of hand-voetsyndroom/palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom veroorzaakt door eerdere therapie van graad 2 of hoger; of heeft een andere huidige toxiciteit veroorzaakt door eerdere therapie van Graad 3 of hoger van de National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versie 5.0.
11. Patiënt heeft klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de inname, het transport of de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen beïnvloeden (bijv. onvermogen om te slikken, chronische diarree, darmobstructie), of heeft een totale gastrectomie ondergaan, volgens het oordeel van de onderzoeker.
12. Patiënten hebben een grote chirurgische ingreep ondergaan binnen 6 weken voorafgaand aan de screening of een kleine chirurgische ingreep binnen 2 weken voorafgaand aan de screening. Een grote chirurgische ingreep verwijst naar een operatie waarbij algehele anesthesie betrokken is, maar sluit endoscopieën voor diagnostische doeleinden of implantatie van apparaten voor vasculaire toegang uit.
13. Patiënt heeft urine-eiwit ≥ 2+ bij routinematig urineonderzoek en urine-eiwit ≥ 1 g/24 uur bij kwantificering van 24-uurs urine-eiwit.
14. Patiënt heeft een actieve hepatitis B- of hepatitis C-infectie, hiv of een andere ernstige infectieziekte.
15. Patiënt heeft een mentale of cognitieve stoornis die hun begrip en implementatie van schriftelijke geïnformeerde toestemming en naleving in dit onderzoek kan beperken.
16. Patiënt is eerder behandeld met Aurora-kinaseremmers of VEGF/VEGFR-remmers, zoals sorafenib, sunitinib, pazopanib, bevacizumab, regorafenib, axitinib, vandetanib of dasatinib.
17. Patiënt heeft momenteel stoornissen in verband met drugs- of alcoholmisbruik die de evaluatie van het onderzoek kunnen beïnvloeden, volgens het oordeel van de onderzoeker.
18. Vrouwen die zwanger zijn, van plan zijn zwanger te worden, borstvoeding geven of die een positieve zwangerschapstest hebben bij de screening of vóór de eerste dosis.
19. Patiënten die momenteel sterke CYP3A4-remmers gebruiken en moeten blijven gebruiken, zoals ketoconazol, itraconazol, claritromycine, telitromycine, nefazodon, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir of tipranavir, evenals sterke CYP3A4-inductoren , zoals rifampicine, dexamethason, carbamazepine, tijdens fase 1b (dosisescalatiefase) van het onderzoek.
20. Alle andere omstandigheden die de patiënt ongeschikt maken voor deelname aan dit onderzoek, ter beoordeling van de onderzoeker.