Чиаураниб для лечения прогрессирующих солидных злокачественных опухолей и рецидивирующего/рефрактерного МРЛ. (SCLC)

Фаза 1б

Критерии включения:

1. Возраст пациента не менее 18 лет, независимо от пола. Пациент имеет гистологически или цитологически подтвержденный прогрессирующий солидный злокачественный рак (включая МРЛ, НМРЛ, колоректальную карциному, гепатоцеллюлярную карциному, рак яичников, нейроэндокринные опухоли, неходжкинскую лимфому и т. д.), которая рецидивировала после стандартной терапии или резистентна к ней. или для которых не существует стандартной терапии.
2. У пациента имеется по крайней мере одно измеримое целевое поражение, как определено в RECIST1.1, т. е. поражение, имеющее рентгенологические признаки прогрессирования заболевания, после лечения лучевой терапией или местно-регионарной терапией.
3. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Статус эффективности 0 или 1 при скрининге.

4. Функции основных органов соответствуют следующим критериям (отсутствие корректирующего лечения, такого как Г-КСФ, эритропоэтин и переливание крови в течение 2 недель до скрининга):

   1. Гематология: абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5×109/л, тромбоцитов ≥100×109/л, гемоглобина ≥100 г/л.
   2. Биохимические показатели: общий билирубин ≤1,25×верхняя граница нормы (ВГН), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤1,5×ВГН (≤5×ВГН для пациентов с метастазами в печень), клиренс креатинина >60 мл/мин. (по уравнению Кокрофта-Голта), триглицериды натощак ≤3,0 ммоль/л, общий холестерин натощак ≤7,75 ммоль/л.
   3. Панель коагуляции: протромбиновое время (PT) и международное нормализованное отношение (INR) <1,5.
5. Ожидаемая продолжительность жизни пациента ≥3 месяцев.
6. Пациент может дать добровольное информированное согласие.
7. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны быть готовы и способны принимать высокоэффективные меры контрацепции в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 12 недель после приема последней дозы исследуемого препарата (см. Приложение 11.7). К женщинам детородного возраста относятся женщины в пременопаузе и нестерилизованные (путем гистерэктомии, двусторонней перевязки маточных труб или двусторонней овариэктомии) женщины, у которых наступило менархе.
8. Пациенты мужского пола должны хотеть и иметь возможность использовать мужские презервативы и своих партнеров-женщин, которые являются WOCBP, в течение всего исследуемого лечения и в течение 12 недель после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Пациент получал какую-либо системную противораковую терапию (включая химиотерапию, таргетную терапию, биологическую иммунотерапию, любое исследуемое лекарство или противораковое растительное лекарственное средство) в течение 21 дня до скрининга или любую поддерживающую кроветворную терапию (включая переливание крови, продукты крови или препараты, стимулирующие кроветворение). таких как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [G-CSF]) в течение 2 недель до скрининга.
2. У пациента есть текущие или история других злокачественных опухолей. Этот критерий не применяется к пациенткам с базально-клеточным раком, плоскоклеточным раком или раком in situ шейки матки, которые получали адекватное лечение, или к пациентам, получившим радикальную терапию и не имеющим признаков рецидива и метастазирования в течение последних 5 лет.

3. У пациента имеются неконтролируемые или значительные сердечно-сосудистые заболевания, в том числе:

   1. Застойная сердечная недостаточность II степени или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия и/или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата, или аритмия, требующая лечения, или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% при скрининге.
   2. Первичные кардиомиопатии (например, дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, аритмогенная правожелудочковая кардиомиопатия, рестриктивная кардиомиопатия, неопределенная кардиомиопатия).
   3. Клинически значимый удлиненный интервал QTc или интервал QTcF > 470 мс для женщин или > 450 мс для мужчин во время скрининга.
   4. Ишемическая болезнь сердца с симптомами, требующими медикаментозного лечения.
4. У пациента артериальная гипертензия (определяется как систолическое артериальное давление [САД] ≥140 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление [ДАД] ≥80 мм рт.ст.). На этапе увеличения дозы пациент может быть включен в исследование, если его или ее артериальное давление снижается до САД <140 мм рт.ст. и ДАД <80 мм рт.ст. после лечения одним антигипертензивным средством, но пациент должен находиться под наблюдением и лечиться от гипертензии в течение всего периода лечения. изучение.
5. Пациент имеет активное кровохарканье, имел активное кровотечение в течение 6 месяцев до скрининга, в настоящее время находится на лечении антикоагулянтами (пациенты, получающие профилактические антикоагулянты, могут быть зачислены) или имеет определенную предрасположенность к желудочно-кишечному кровотечению, как определено исследователем (например, варикозное расширение вен пищевода, связанное с риск кровотечения, локальные активные язвенные поражения).
6. У пациента неконтролируемый плеврит, гидроперикард или асцит.
7. У пациента есть активные или симптоматические метастазы в центральной нервной системе (ЦНС), которые требуют лечения.
8. У пациента в анамнезе тромбоз глубоких вен или легочная эмболия в течение 6 месяцев до скрининга.
9. У пациента имеется интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), которое требует лечения, например, идиопатическая интерстициальная пневмония, легочный фиброз или признаки ИЗЛ на исходной компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) органов грудной клетки.
10. У пациента имеется какая-либо текущая токсичность (за исключением алопеции) согласно Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI), версия 5.0, степень 2 или выше, вызванная предыдущей терапией.
11. У пациента имеются клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут повлиять на прием, транспортировку или всасывание исследуемого препарата (например, неспособность глотать, хроническая диарея, кишечная непроходимость), или по заключению исследователя была проведена тотальная гастрэктомия.
12. Пациенты перенесли обширную хирургическую операцию в течение 6 недель до скрининга или малую хирургическую операцию в течение 2 недель до скрининга. Большая хирургическая операция относится к операции, включающей общую анестезию, но не включает эндоскопию в диагностических целях или имплантацию устройств сосудистого доступа.
13. У пациента белок мочи ≥2+ при рутинном исследовании мочи и белок мочи ≥1 г/24 ч при 24-часовом количественном определении белка в моче.
14. У пациента активные инфекции или гепатит В или гепатит С в активной стадии, ВИЧ/СПИД или другие серьезные инфекционные заболевания.
15. У пациента есть какие-либо психические или когнитивные нарушения, которые могут ограничить его понимание и реализацию письменного информированного согласия и соблюдения требований в этом исследовании.
16. Пациент ранее получал лечение ингибиторами киназы Aurora или ингибиторами VEGF/VEGFR, такими как сорафениб, сунитиниб, пазопаниб, бевацизумаб, регорафениб, акситиниб, вандетаниб или дазатиниб.
17. По мнению исследователя, у пациента в настоящее время имеются расстройства, связанные со злоупотреблением наркотиками или алкоголем, которые могут повлиять на оценку исследования.
18. Женщины, которые беременны, планируют забеременеть, кормят грудью или имеют положительный результат теста на беременность при скрининге или до первой дозы.
19. Пациенты, которые в настоящее время принимают и должны продолжать принимать сильные препараты-ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, атазанавир, дарунавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир или типранавир, а также сильные индукторы CYP3A4. , такие как рифампин, дексаметазон, карбамазепин, во время фазы 1b (этап повышения дозы) исследования.
20. Любые другие условия, которые делают пациента неприемлемым для участия в этом исследовании, по усмотрению исследователя.

Фаза 2

Критерии включения:

1. Возраст пациента не менее 18 лет, независимо от пола. Пациент имеет диагноз гистологически или цитологически подтвержденный мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) и ранее получил по крайней мере 2 схемы системной химиотерапии. Пациенты ранее получали местное стандартное лечение, включая химиотерапию на основе препаратов платины и терапию против PD-(L)1.
2. У пациента имеется по крайней мере одно измеримое целевое поражение, как определено в RECIST1.1, т. е. поражение, имеющее рентгенологические признаки прогрессирования заболевания, после лечения лучевой терапией или местно-регионарной терапией.
3. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Статус эффективности 0 или 1 при скрининге.

4. Функции основных органов соответствуют следующим критериям (отсутствие корректирующего лечения, такого как Г-КСФ, эритропоэтин и переливание крови в течение 2 недель до скрининга):

   1. Гематология: абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5×109/л, тромбоциты ≥100×109/л, гемоглобин ≥90 г/л (9 г/дл). .
   2. Биохимические показатели: общий билирубин ≤1,25×верхняя граница нормы (ВГН), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤1,5×ВГН (≤5×ВГН для пациентов с метастазами в печень), клиренс креатинина >60 мл/мин. (по уравнению Кокрофта-Голта), триглицериды натощак ≤3,0 ммоль/л, общий холестерин натощак ≤7,75 ммоль/л.
   3. Панель коагуляции: протромбиновое время (PT) и международное нормализованное отношение (INR) <1,5.
5. Ожидаемая продолжительность жизни пациента ≥3 месяцев.
6. Пациент может дать добровольное информированное согласие.
7. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны быть готовы и способны принимать высокоэффективные меры контрацепции в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 12 недель после приема последней дозы исследуемого препарата (см. Приложение 11.7). К женщинам детородного возраста относятся женщины в пременопаузе и нестерилизованные (путем гистерэктомии, двусторонней перевязки маточных труб или двусторонней овариэктомии) женщины, у которых наступило менархе.
8. Пациенты мужского пола должны хотеть и иметь возможность использовать мужские презервативы и своих партнеров-женщин, которые являются WOCBP, в течение всего исследуемого лечения и в течение 12 недель после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения

1. Пациент получал какую-либо системную противораковую терапию (включая химиотерапию, таргетную терапию, биологическую иммунотерапию, любое исследуемое лекарство или противораковое растительное лекарственное средство) в течение 21 дня до скрининга или любую поддерживающую кроветворную терапию (включая переливание крови, продукты крови или препараты, стимулирующие кроветворение). таких как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [G-CSF]) в течение 2 недель до скрининга.
2. Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима.

3. У пациента имеются неконтролируемые или значительные сердечно-сосудистые заболевания, в том числе:

   1. Застойная сердечная недостаточность II степени или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия и/или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата, или аритмия, требующая лечения, или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% при скрининге.
   2. Первичные кардиомиопатии (например, дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, аритмогенная правожелудочковая кардиомиопатия, рестриктивная кардиомиопатия, неопределенная кардиомиопатия).
   3. Клинически значимый удлиненный интервал QTc или интервал QTcF > 470 мс для женщин или > 450 мс для мужчин во время скрининга.
   4. Ишемическая болезнь сердца с симптомами, требующими медикаментозного лечения.
4. Пациенты с артериальной гипертензией, систолическое артериальное давление <140 мм рт. ст. и диастолическое артериальное давление < 90 мм рт. ст., которые не поддаются медикаментозному контролю. .
5. Пациент имеет активное кровохарканье, имел активное кровотечение в течение 6 месяцев до скрининга, в настоящее время находится на лечении антикоагулянтами (пациенты, получающие профилактические антикоагулянты, могут быть зачислены) или имеет определенную предрасположенность к желудочно-кишечному кровотечению, как определено исследователем (например, варикозное расширение вен пищевода, связанное с риск кровотечения, локальные активные язвенные поражения).
6. У пациента неконтролируемый плеврит, гидроперикард или асцит.
7. У пациента есть активные или симптоматические метастазы в центральной нервной системе (ЦНС), которые требуют лечения.
8. У пациента в анамнезе тромбоз глубоких вен или легочная эмболия в течение 6 месяцев до скрининга.
9. У пациента имеется интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), которое требует лечения, например, идиопатическая интерстициальная пневмония, легочный фиброз или признаки ИЗЛ на исходной компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) органов грудной клетки.
10. У пациента имеется текущее желудочно-кишечное или легочное кровотечение, пневмония, удлинение интервала QTc или ладонно-подошвенный синдром/синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, вызванный предыдущей терапией степени 2 или выше; или имеет любую другую текущую токсичность, вызванную предшествующей терапией 3 степени или выше по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI), версия 5.0.
11. У пациента имеются клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут повлиять на прием, транспортировку или всасывание исследуемого препарата (например, неспособность глотать, хроническая диарея, кишечная непроходимость), или по заключению исследователя была проведена тотальная гастрэктомия.
12. Пациенты перенесли обширную хирургическую операцию в течение 6 недель до скрининга или малую хирургическую операцию в течение 2 недель до скрининга. Большая хирургическая операция относится к операции, включающей общую анестезию, но не включает эндоскопию в диагностических целях или имплантацию устройств сосудистого доступа.
13. У пациента белок мочи ≥2+ при рутинном исследовании мочи и белок мочи ≥1 г/24 ч при 24-часовом количественном определении белка в моче.
14. У пациента активная инфекция гепатита В или гепатита С, ВИЧ или любое другое серьезное инфекционное заболевание.
15. У пациента есть какие-либо психические или когнитивные нарушения, которые могут ограничить его понимание и реализацию письменного информированного согласия и соблюдения требований в этом исследовании.
16. Пациент ранее получал лечение ингибиторами киназы Aurora или ингибиторами VEGF/VEGFR, такими как сорафениб, сунитиниб, пазопаниб, бевацизумаб, регорафениб, акситиниб, вандетаниб или дазатиниб.
17. По мнению исследователя, у пациента в настоящее время имеются расстройства, связанные со злоупотреблением наркотиками или алкоголем, которые могут повлиять на оценку исследования.
18. Женщины, которые беременны, планируют забеременеть, кормят грудью или имеют положительный результат теста на беременность при скрининге или до первой дозы.
19. Пациенты, которые в настоящее время принимают и должны продолжать принимать сильные препараты-ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, атазанавир, дарунавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир или типранавир, а также сильные индукторы CYP3A4. , такие как рифампин, дексаметазон, карбамазепин, во время фазы 1b (этап повышения дозы) исследования.
20. Любые другие условия, которые делают пациента непригодным для участия в этом исследовании, на усмотрение исследователя.