HBV-vaccination af raske frivillige for at evaluere sammensætningen af ​​germinalcentre

Et træk ved immunsystemet af afgørende betydning er dets evne til at montere et meget stærkere antistofrespons, anden gang et patogen eller antigen stødes på (1). Denne egenskab ligger til grund for behovet for "booster" doser for at sikre effektiviteten af ​​vaccination. Boostereffekten stammer delvist fra genereringen, ved den primære respons, af udvidede kloner af hukommelses-B-celler (MBC'er). Ved genudsættelse for antigen prolifererer MBC'er hurtigt og differentierer til plasmaceller, hvilket genererer høje titere af serumantistof over en kort periode. Fordi de fleste MBC'er, der reagerer på boostning, også har gennemgået affinitetsmodning i germinale centre (GC'er) under det primære respons (2), har MBC-afledt antistof både højere affinitet og højere krydsvariant bredde end primært antistof (3).

En almindelig antagelse inden for vaccinologiområdet har været, at MBC'er, udover at danne plasmaceller, også vil generere sekundære GC'er ved boosting med høj effektivitet, hvilket giver dem mulighed for at re-udvikle deres immunoglobuliner for at tilpasse sig variantstammer af et patogen (4-6). ). Denne antagelse danner grundlaget for flere forsøg på at guide B-cellekloner mod bred reaktivitet over for influenza eller HIV ved iterativt at rekruttere dem til germinale centre ved sekventiel immunisering.

Nyligt arbejde med genetisk sporing af hukommelses-B-cellekloner i mus sætter spørgsmålstegn ved denne antagelse (7). Ved at bruge skæbnekortlægning af primær-GC-afledte B-celler viste resultater, at muse-MBC'er er bemærkelsesværdigt ineffektive til at danne sekundære GC'er, som i stedet overvejende består (>90%) af celler afledt af naive prækursorer, der kun er engageret af boostet, men ikke af prime (2). Til dels i modsætning til musefundene viste en nylig undersøgelse, der brugte finnålsaspirater (FNA) til at prøve vaccinedrænende lymfeknude-GC'er hos raske mennesker immuniseret med en kvadrivalent influenzavaccine, at MBC-deltagelse i recall-GC'er kan variere afhængigt af den person, der udtages prøver af. 5 %, en andel svarende til den, der findes hos mus, til op til ~65 % hos et individ (8). Dette brede udvalg blev ikke rekapituleret i vores musemodeller. En nøgle ukendt i denne undersøgelse var graden af ​​tidligere eksponering af hvert individ for influenzaantigener, enten via infektion eller vaccination. Lange eksponeringshistorier kan generere influenzaspecifikke MBC-kompartmenter i blod, der repræsenterer >1 % af alle B-celler (9). På den anden side genererer enklere eksponeringsregimer, såsom HPV-, stivkrampe- og HBV-vaccination, meget lavere frekvenser af antigenspecifikke MBC'er, i de høje tiere til lave hundrede pr. million B-celler, sammenlignelige med frekvenser fundet efter enkelt immunisering eller infektion i mus (10-14).

Der er en hypotese om, at den brede vifte af MBC-genindtræden i recall-GC'er observeret efter human influenzavaccination afspejler forskelle i historien om individers eksponering for influenzaantigener, snarere end mere fundamentale forskelle i MBC-biologi mellem mennesker og mus. Der er forventning om, at resultaterne af denne undersøgelse vil være af kritisk værdi for den generelle forståelse af vaccination, såvel som for dem, der søger at generere influenza- og HIV-neutraliserende antistoffer (bNAbs) ved vaccination. Disse undersøgelser vil også være kritiske for at bestemme, i hvilket omfang musemodeller pålideligt forudsiger humane reaktioner på klonniveau og kan derfor bruges til at teste sekventielle immuniseringsregimer.