HBV-Impfung gesunder Freiwilliger zur Bewertung der Zusammensetzung von Keimzentren

Ein Merkmal des Immunsystems von entscheidender Bedeutung ist seine Fähigkeit, beim zweiten Mal, wenn ein Pathogen oder Antigen auftritt, eine viel stärkere Antikörperantwort aufzubauen (1). Diese Eigenschaft liegt der Notwendigkeit von "Booster"-Dosen zugrunde, um die Wirksamkeit der Impfung sicherzustellen. Der Booster-Effekt leitet sich teilweise von der Erzeugung von expandierten Klonen von Gedächtnis-B-Zellen (MBCs) durch die primäre Reaktion ab. Bei erneuter Exposition gegenüber Antigen vermehren sich MBCs schnell und differenzieren sich zu Plasmazellen, wodurch innerhalb kurzer Zeit hohe Titer von Serumantikörpern erzeugt werden. Da die meisten MBCs, die auf das Boosten ansprechen, während der primären Reaktion (2) auch eine Affinitätsreifung in Keimzentren (GCs) durchlaufen haben (2), hat der von MBCs abgeleitete Antikörper sowohl eine höhere Affinität als auch eine größere Kreuzvariantenbreite als der primäre Antikörper (3).

Eine gängige Annahme auf dem Gebiet der Vakzinologie war, dass MBCs neben der Bildung von Plasmazellen auch sekundäre GCs erzeugen, wenn sie mit hoher Effizienz geboostet werden, wodurch sie ihre Immunglobuline neu entwickeln können, um sich an Variantenstämme eines Pathogens anzupassen (4-6 ). Diese Annahme bildet die Grundlage mehrerer Versuche, B-Zell-Klone zu einer breiten Reaktivität gegenüber Influenza oder HIV zu führen, indem sie iterativ durch sequentielle Immunisierung in Keimzentren rekrutiert werden.

Jüngste Arbeiten unter Verwendung der genetischen Verfolgung von Gedächtnis-B-Zellklonen in Mäusen stellen diese Annahme in Frage (7). Unter Verwendung von Fate-Mapping von primären GC-abgeleiteten B-Zellen zeigten die Ergebnisse, dass Maus-MBCs bemerkenswert ineffizient bei der Bildung sekundärer GCs sind, die stattdessen überwiegend (> 90 %) aus Zellen bestehen, die von naiven Vorläufern stammen, die nur durch den Boost, aber nicht durch den Boost in Anspruch genommen werden Primzahl (2). Teilweise im Gegensatz zu den Mausbefunden zeigte eine kürzlich durchgeführte Studie unter Verwendung von Feinnadel-Aspiraten (FNA) zur Probenentnahme von impfstoffdrainierenden Lymphknoten-GCs bei gesunden Menschen, die mit einem vierwertigen Influenza-Impfstoff immunisiert wurden, dass die Teilnahme von MBC an Recall-GCs je nach betroffener Person variieren kann , die von etwa 5 %, einem ähnlichen Anteil wie bei Mäusen, bis zu etwa 65 % bei einem Individuum reichen (8). Diese Bandbreite wurde bei unseren Mausmodellen nicht rekapituliert. Ein Schlüssel, der in dieser Studie unbekannt war, war der Grad der vorherigen Exposition jedes Einzelnen gegenüber Influenza-Antigenen, entweder durch Infektion oder Impfung. Eine lange Expositionsgeschichte kann grippespezifische MBC-Kompartimente im Blut erzeugen, die > 1 % aller B-Zellen ausmachen (9). Auf der anderen Seite erzeugen einfachere Expositionsregime wie HPV-, Tetanus- und HBV-Impfung viel geringere Häufigkeiten antigenspezifischer MBCs, in hohen zehn bis niedrigen Hunderten pro Million B-Zellen, vergleichbar mit Häufigkeiten, die nach einer einzelnen Immunisierung oder Infektion gefunden werden bei Mäusen (10-14).

Es gibt eine Hypothese, dass die breite Palette von MBC-Wiedereintritten in Recall-GCs, die nach einer Grippeimpfung beim Menschen beobachtet wurden, eher Unterschiede in der Vorgeschichte der Exposition von Personen gegenüber Influenza-Antigenen widerspiegelt als grundlegendere Unterschiede in der MBC-Biologie zwischen Menschen und Mäusen. Es besteht die Erwartung, dass die Ergebnisse dieser Studie für das allgemeine Verständnis von Impfungen von entscheidendem Wert sein werden, sowie für diejenigen, die versuchen, breit neutralisierende Antikörper (bNAbs) gegen Influenza und HIV durch Impfung zu erzeugen. Diese Studien werden auch entscheidend sein, um zu bestimmen, inwieweit Mausmodelle menschliche Reaktionen auf klonaler Ebene zuverlässig vorhersagen und daher zum Testen sequentieller Immunisierungsschemata verwendet werden können.