Vacunación contra el VHB de voluntarios sanos para evaluar la composición de los centros germinales

Una característica del sistema inmunológico de importancia crítica es su capacidad para generar una respuesta de anticuerpos mucho más fuerte la segunda vez que se encuentra un patógeno o antígeno (1). Esta propiedad subyace en la necesidad de dosis de "refuerzo" para garantizar la eficacia de la vacunación. El efecto de refuerzo se deriva en parte de la generación, por la respuesta primaria, de clones expandidos de células B de memoria (MBC). Tras la reexposición al antígeno, los MBC proliferan rápidamente y se diferencian en células plasmáticas, generando altos títulos de anticuerpos séricos en un corto período de tiempo. Debido a que la mayoría de los MBC que responden al refuerzo también experimentaron una maduración de afinidad en los centros germinales (GC) durante la respuesta primaria (2), el anticuerpo derivado de MBC tiene una mayor afinidad y una mayor amplitud de variantes cruzadas que el anticuerpo primario (3).

Una suposición común en el campo de la vacunología ha sido que, además de formar células plasmáticas, las MBC también generarán GC secundarias al potenciarlas con alta eficiencia, lo que les permitirá volver a desarrollar sus inmunoglobulinas para adaptarse a cepas variantes de un patógeno (4-6 ). Esta suposición forma la base de múltiples intentos de guiar a los clones de células B hacia una amplia reactividad a la influenza o al VIH reclutándolos iterativamente en los centros germinales mediante inmunización secuencial.

Un trabajo reciente que utiliza el rastreo genético de clones de células B de memoria en ratones cuestiona esta suposición (7). Usando el mapeo del destino de las células B derivadas de GC primario, los resultados mostraron que los MBC de ratón son notablemente ineficientes para formar GC secundarios, que en su lugar consisten predominantemente (> 90 %) en células derivadas de precursores ingenuos comprometidos solo por el impulso pero no por el prima (2). En parte en contraste con los hallazgos en ratones, un estudio reciente que utilizó aspirados con aguja fina (FNA) para tomar muestras de GC de ganglios linfáticos que drenan vacunas en humanos sanos inmunizados con una vacuna tetravalente contra la influenza mostró que la participación de MBC en GC de retiro puede variar según el individuo muestreado , que van desde aproximadamente el 5 %, una proporción similar a la que se encuentra en los ratones, hasta ~65 % en un individuo (8). Esta amplia gama no se recapituló en nuestros modelos de ratones. Una incógnita clave en este estudio fue el grado de exposición previa de cada individuo a los antígenos de la influenza, ya sea por infección o vacunación. Los antecedentes prolongados de exposición pueden generar compartimentos CMM específicos de influenza en la sangre que representan >1 % de todas las células B (9). Por otro lado, los regímenes de exposición más simples, como la vacunación contra el VPH, el tétanos y el VHB, generan frecuencias mucho más bajas de CMM específicos de antígeno, en decenas a cientos por millón de células B, en comparación con las frecuencias encontradas después de una sola inmunización o infección. en ratones (10-14).

Existe la hipótesis de que el amplio rango de reingreso de MBC en GC de recuerdo observado después de la vacunación contra la influenza humana refleja diferencias en el historial de exposición de los individuos a los antígenos de la influenza, en lugar de diferencias más fundamentales en la biología de MBC entre humanos y ratones. Se espera que los hallazgos de este estudio sean de valor crítico para la comprensión general de la vacunación, así como para aquellos que buscan generar anticuerpos ampliamente neutralizantes (bNAb) contra la influenza y el VIH mediante la vacunación. Estos estudios también serán críticos para determinar hasta qué punto los modelos de ratón predicen de manera confiable las respuestas humanas a nivel clonal y, por lo tanto, pueden usarse para probar regímenes de inmunización secuencial.