Vacinação HBV de Voluntários Saudáveis ​​para Avaliar a Composição dos Centros Germinais

Uma característica do sistema imunológico de importância crítica é sua capacidade de montar uma resposta de anticorpos muito mais forte na segunda vez que um patógeno ou antígeno é encontrado (1). Esta propriedade fundamenta a necessidade de doses de "reforço" para garantir a eficácia da vacinação. O efeito de reforço deriva em parte da geração, pela resposta primária, de clones expandidos de células B de memória (MBCs). Após a reexposição ao antígeno, os MBCs proliferam rapidamente e se diferenciam em células plasmáticas, gerando altos títulos de anticorpos séricos em um curto período de tempo. Como a maioria dos MBCs que respondem ao reforço também sofreram maturação de afinidade em centros germinativos (GCs) durante a resposta primária (2), o anticorpo derivado de MBC tem maior afinidade e maior amplitude de variante cruzada do que o anticorpo primário (3).

Uma suposição comum no campo da vacinologia é que, além de formar células plasmáticas, os MBCs também gerarão GCs secundários após o reforço com alta eficiência, permitindo que eles reevoluam suas imunoglobulinas para se adaptarem a cepas variantes de um patógeno (4-6 ). Essa suposição forma a base de várias tentativas de orientar os clones de células B em direção à ampla reatividade à influenza ou ao HIV, recrutando-os de forma iterativa para os centros germinativos por imunização sequencial.

Trabalhos recentes usando rastreamento genético de clones de células B de memória em camundongos questionam essa suposição (7). Usando o mapeamento de destino de células B derivadas de GC primárias, os resultados mostraram que as MBCs de camundongos são notavelmente ineficientes na formação de GCs secundárias, que consistem predominantemente (> 90%) em células derivadas de precursores virgens envolvidos apenas pelo reforço, mas não pelo primo (2). Em parte em contraste com os achados do camundongo, um estudo recente usando aspirados com agulha fina (FNA) para amostrar GCs de linfonodos drenantes de vacina em humanos saudáveis ​​imunizados com uma vacina quadrivalente contra influenza mostrou que a participação de MBC em GCs de recall pode variar dependendo do indivíduo amostrado , variando de aproximadamente 5%, proporção semelhante à encontrada em camundongos, até ~65% em um indivíduo (8). Essa ampla gama não foi recapitulada em nossos modelos de mouse. Uma incógnita chave neste estudo foi o grau de exposição prévia de cada indivíduo aos antígenos da gripe, por meio de infecção ou vacinação. Longas histórias de exposição podem gerar compartimentos MBC específicos para influenza no sangue que representam >1% de todas as células B (9). Por outro lado, regimes de exposição mais simples, como vacinação contra HPV, tétano e HBV, geram frequências muito mais baixas de MBCs antígeno-específicos, de dezenas a centenas por milhão de células B, comparáveis ​​às frequências encontradas após uma única imunização ou infecção em camundongos (10-14).

Há uma hipótese de que a ampla gama de reentradas de MBC em GCs de recordação observadas após a vacinação contra influenza humana reflete diferenças na história de exposição de indivíduos a antígenos de influenza, em vez de diferenças mais fundamentais na biologia de MBC entre humanos e camundongos. Há expectativa de que as descobertas deste estudo sejam de valor crítico para a compreensão geral da vacinação, bem como para aqueles que buscam gerar anticorpos amplamente neutralizantes de influenza e HIV (bNAbs) por vacinação. Esses estudos também serão críticos para determinar até que ponto os modelos de camundongos preveem com segurança as respostas humanas no nível clonal e podem, portanto, ser usados ​​para testar regimes de imunização sequencial.