Vaccinazione HBV di volontari sani per valutare la composizione dei centri germinali

Una caratteristica del sistema immunitario di fondamentale importanza è la sua capacità di attivare una risposta anticorpale molto più forte la seconda volta che si incontra un patogeno o un antigene (1). Questa proprietà è alla base della necessità di dosi di "richiamo" per garantire l'efficacia della vaccinazione. L'effetto booster deriva in parte dalla generazione, tramite la risposta primaria, di cloni espansi di cellule B di memoria (MBC). Dopo la riesposizione all'antigene, gli MBC proliferano rapidamente e si differenziano in plasmacellule, generando titoli elevati di anticorpi sierici in un breve periodo di tempo. Poiché la maggior parte degli MBC che rispondono al potenziamento hanno anche subito una maturazione dell'affinità nei centri germinali (GC) durante la risposta primaria (2), l'anticorpo derivato da MBC ha sia un'affinità più elevata che una maggiore ampiezza di varianti incrociate rispetto all'anticorpo primario (3).

Un presupposto comune nel campo della vaccinologia è stato che, oltre a formare plasmacellule, gli MBC genereranno anche GC secondari dopo il potenziamento con alta efficienza, consentendo loro di ri-evolvere le loro immunoglobuline per adattarsi ai ceppi varianti di un agente patogeno (4-6 ). Questa ipotesi costituisce la base di molteplici tentativi di guidare i cloni di cellule B verso un'ampia reattività all'influenza o all'HIV reclutandoli iterativamente nei centri germinali mediante immunizzazione sequenziale.

Un recente lavoro che utilizza la traccia genetica dei cloni di cellule B di memoria nei topi mette in discussione questa ipotesi (7). Utilizzando la mappatura del destino delle cellule B derivate da GC primari, i risultati hanno mostrato che gli MBC di topo sono notevolmente inefficienti nel formare GC secondari, che invece consistono prevalentemente (> 90%) di cellule derivate da precursori ingenui impegnati solo dal boost ma non dal primo (2). In parte in contrasto con i risultati sui topi, uno studio recente che ha utilizzato aspirati con ago sottile (FNA) per campionare i GC dei linfonodi drenanti del vaccino in esseri umani sani immunizzati con un vaccino influenzale quadrivalente ha mostrato che la partecipazione dei MBC ai GC di richiamo può variare a seconda dell'individuo campionato , che vanno da circa il 5%, una proporzione simile a quella riscontrata nei topi, fino a circa il 65% in un individuo (8). Questa vasta gamma non è stata ricapitolata nei nostri modelli murini. Una chiave sconosciuta in questo studio era il grado di esposizione precedente di ciascun individuo agli antigeni dell'influenza, tramite infezione o vaccinazione. Lunghe storie di esposizione possono generare compartimenti MBC specifici dell'influenza nel sangue che rappresentano >1% di tutte le cellule B (9). D'altra parte, i regimi di esposizione più semplici, come la vaccinazione contro HPV, tetano e HBV, generano frequenze molto più basse di MBC antigene-specifici, da decine a centinaia per milione di cellule B, paragonabili alle frequenze riscontrate dopo una singola immunizzazione o infezione nei topi (10-14).

Si ipotizza che l'ampia gamma di rientro di MBC nei GC di richiamo osservati dopo la vaccinazione antinfluenzale umana rifletta differenze nella storia dell'esposizione degli individui agli antigeni influenzali, piuttosto che differenze più fondamentali nella biologia MBC tra uomo e topo. Ci si aspetta che i risultati di questo studio saranno di valore critico per la comprensione generale della vaccinazione, così come per coloro che cercano di generare anticorpi neutralizzanti l'influenza e l'HIV (bNAbs) mediante la vaccinazione. Questi studi saranno anche fondamentali per determinare la misura in cui i modelli murini prevedono in modo affidabile le risposte umane a livello clonale e possono quindi essere utilizzati per testare regimi di immunizzazione sequenziale.