Szczepienie HBV zdrowych ochotników w celu oceny składu ośrodków rozmnażania

Cechą układu odpornościowego o krytycznym znaczeniu jest jego zdolność do generowania znacznie silniejszej odpowiedzi przeciwciał przy drugim napotkaniu patogenu lub antygenu (1). Właściwość ta leży u podstaw potrzeby stosowania dawek przypominających w celu zapewnienia skuteczności szczepienia. Efekt przypominający wynika częściowo z generowania, w wyniku pierwotnej odpowiedzi, rozszerzonych klonów komórek B pamięci (MBC). Po ponownej ekspozycji na antygen MBC szybko proliferują i różnicują się w komórki plazmatyczne, generując wysokie miana przeciwciał w surowicy w krótkim okresie czasu. Ponieważ większość MBC, które odpowiadają na dawkę przypominającą, również przeszła dojrzewanie powinowactwa w centrach rozmnażania (GC) podczas pierwotnej odpowiedzi (2), przeciwciało pochodzące z MBC ma zarówno wyższe powinowactwo, jak i większy zakres wariantów krzyżowych niż przeciwciało pierwotne (3).

Powszechnym założeniem w dziedzinie wakcynologii było to, że oprócz tworzenia komórek plazmatycznych, MBC będą również generować wtórne GC po wzmocnieniu z wysoką wydajnością, umożliwiając im ponowną ewolucję ich immunoglobulin w celu przystosowania się do różnych szczepów patogenu (4-6 ). To założenie stanowi podstawę wielu prób kierowania klonów komórek B w kierunku szerokiej reaktywności na grypę lub HIV poprzez iteracyjną rekrutację ich do ośrodków namnażania przez sekwencyjną immunizację.

Niedawne prace wykorzystujące śledzenie genetyczne klonów komórek B pamięci u myszy kwestionują to założenie (7). Wykorzystując mapowanie losu komórek B pochodzących z pierwotnego GC, wyniki pokazały, że mysie MBC są niezwykle nieskuteczne w tworzeniu wtórnych GC, które zamiast tego składają się głównie (> 90%) z komórek pochodzących z naiwnych prekursorów zaangażowanych tylko przez wzmocnienie, ale nie przez pierwsza (2). Częściowo w przeciwieństwie do wyników na myszach, niedawne badanie z użyciem aspiratów cienkoigłowych (FNA) do pobierania próbek GC z węzłów chłonnych drenujących szczepionkę u zdrowych ludzi immunizowanych czterowalentną szczepionką przeciw grypie wykazało, że udział MBC w przypominających GC może się różnić w zależności od osobnika, z którego pobrano próbkę , w zakresie od około 5%, proporcja podobna do tej występującej u myszy, do około 65% u jednego osobnika (8). Ten szeroki zakres nie został powtórzony w naszych modelach myszy. Kluczową niewiadomą w tym badaniu był stopień wcześniejszego narażenia każdej osoby na antygeny grypy, poprzez infekcję lub szczepienie. Długie historie ekspozycji mogą generować specyficzne dla grypy kompartmenty MBC we krwi, które stanowią >1% wszystkich komórek B (9). Z drugiej strony, prostsze schematy narażenia, takie jak szczepienie przeciwko HPV, tężcowi i HBV, generują znacznie niższe częstotliwości MBC specyficznych dla antygenu, w wysokich dziesiątkach do niskich setek na milion komórek B, porównywalne z częstościami stwierdzonymi po pojedynczej immunizacji lub infekcji u myszy (10-14).

Istnieje hipoteza, że ​​szeroki zakres ponownego wejścia MBC do GC obserwowanych po szczepieniu przeciwko ludzkiej grypie odzwierciedla raczej różnice w historii narażenia poszczególnych osób na antygeny grypy niż bardziej fundamentalne różnice w biologii MBC między ludźmi a myszami. Oczekuje się, że wyniki tego badania będą miały kluczowe znaczenie dla ogólnego zrozumienia szczepień, a także dla tych, którzy chcą wytworzyć przeciwciała neutralizujące grypę i HIV (bNAb) poprzez szczepienie. Badania te będą również miały kluczowe znaczenie dla określenia stopnia, w jakim modele mysie niezawodnie przewidują ludzkie odpowiedzi na poziomie klonalnym, a zatem mogą być wykorzystywane do testowania schematów immunizacji sekwencyjnej.