HBV-vaksinering av friske frivillige for å evaluere sammensetningen av kimsentre

Et trekk ved immunsystemet av avgjørende betydning er dets evne til å montere en mye sterkere antistoffrespons andre gang et patogen eller antigen påtreffes (1). Denne egenskapen ligger til grunn for behovet for "booster"-doser for å sikre effektiviteten av vaksinasjonen. Boostereffekten stammer delvis fra genereringen, ved den primære responsen, av utvidede kloner av minne B-celler (MBC). Ved gjeneksponering for antigen, prolifererer MBC-er raskt og differensierer til plasmaceller, og genererer høye titere av serumantistoff over en kort periode. Fordi de fleste MBC-er som reagerer på boosting også har gjennomgått affinitetsmodning i germinale sentre (GCs) under primærresponsen (2), har MBC-avledet antistoff både høyere affinitet og høyere kryssvariantbredde enn primært antistoff (3).

En vanlig antakelse innen vaksinologifeltet har vært at i tillegg til å danne plasmaceller, vil MBC-er også generere sekundære GC-er ved forsterkning med høy effektivitet, slik at de kan re-utvikle immunglobulinene sine for å tilpasse seg variantstammer av et patogen (4-6). ). Denne antagelsen danner grunnlaget for flere forsøk på å veilede B-cellekloner mot bred reaktivitet mot influensa eller HIV ved iterativt å rekruttere dem til germinale sentre ved sekvensiell immunisering.

Nylig arbeid med genetisk sporing av minne B-cellekloner hos mus stiller spørsmål ved denne antakelsen (7). Ved å bruke skjebnekartlegging av primære GC-avledede B-celler, viste resultatene at muse-MBC-er er bemerkelsesverdig ineffektive til å danne sekundære GC-er, som i stedet hovedsakelig består (>90%) av celler avledet fra naive forløpere som bare er engasjert av boosten, men ikke av prime (2). Delvis i motsetning til funnene fra mus, viste en fersk studie med finnålsaspirater (FNA) for å prøve vaksinedrenerende lymfeknute-GC hos friske mennesker immunisert med en kvadrivalent influensavaksine at MBC-deltakelse i recall-GC-er kan variere avhengig av individet som ble tatt prøver av. , alt fra omtrent 5 %, en andel som ligner på den som finnes hos mus, til opptil ~65 % hos ett individ (8). Dette brede utvalget ble ikke rekapitulert i våre musemodeller. En nøkkel ukjent i denne studien var graden av tidligere eksponering av hvert individ for influensaantigener, enten via infeksjon eller vaksinasjon. Lange eksponeringshistorier kan generere influensaspesifikke MBC-rom i blod som representerer >1 % av alle B-celler (9). På den annen side genererer enklere eksponeringsregimer, som HPV-, stivkrampe- og HBV-vaksinasjon, mye lavere frekvenser av antigenspesifikke MBC-er, i høye titalls til lave hundrevis per million B-celler, sammenlignbare med frekvenser funnet etter enkeltvaksinasjon eller infeksjon i mus (10-14).

Det er en hypotese om at det brede spekteret av MBC-gjeninntreden i tilbakekallings-GC observert etter human influensavaksinasjon gjenspeiler forskjeller i historien om eksponering av individer for influensaantigener, snarere enn mer grunnleggende forskjeller i MBC-biologi mellom mennesker og mus. Det er forventning om at funnene fra denne studien vil være av kritisk verdi for den generelle forståelsen av vaksinasjon, så vel som for de som søker å generere influensa- og HIV-nøytraliserende antistoffer (bNAbs) ved vaksinasjon. Disse studiene vil også være kritiske for å bestemme i hvilken grad musemodeller pålitelig forutsier menneskelige responser på klonalt nivå og kan derfor brukes til å teste sekvensielle immuniseringsregimer.