Вакцинация здоровых добровольцев от ВГВ для оценки состава зародышевых центров

Особенностью иммунной системы, имеющей решающее значение, является ее способность давать гораздо более сильный гуморальный ответ при втором столкновении с патогеном или антигеном (1). Это свойство лежит в основе необходимости «бустерных» доз для обеспечения эффективности вакцинации. Бустерный эффект частично возникает из-за образования в результате первичной реакции расширенных клонов В-клеток памяти (MBC). При повторном воздействии антигена МВС быстро пролиферируют и дифференцируются в плазматические клетки, образуя высокие титры сывороточных антител за короткий период времени. Поскольку большинство MBC, которые реагируют на бустерную терапию, также претерпели созревание аффинности в зародышевых центрах (GC) во время первичного ответа (2), антитело, полученное из MBC, имеет как более высокую аффинность, так и более широкий спектр перекрестных вариантов, чем первичное антитело (3).

Распространенным предположением в области вакцинологии было то, что в дополнение к образованию плазматических клеток, MBC также будут генерировать вторичные GCs при ревакцинации с высокой эффективностью, что позволит им ре-эволюционировать свои иммуноглобулины для адаптации к вариантным штаммам патогена (4-6). ). Это предположение формирует основу многочисленных попыток направить клоны В-клеток к широкой реактивности к гриппу или ВИЧ путем многократного рекрутирования их в зародышевые центры путем последовательной иммунизации.

Недавняя работа с использованием генетического отслеживания клонов В-клеток памяти у мышей ставит под сомнение это предположение (7). Используя картирование судеб В-клеток, происходящих из первичных GC, результаты показали, что мышиные MBC удивительно неэффективны в формировании вторичных GC, которые вместо этого состоят преимущественно (> 90%) из клеток, полученных из наивных предшественников, вовлеченных только бустером, но не реакцией. простой (2). Частично в отличие от результатов, полученных на мышах, недавнее исследование с использованием тонкоигольной аспирации (FNA) для отбора проб GC лимфатических узлов, дренирующих вакцину, у здоровых людей, иммунизированных четырехвалентной противогриппозной вакциной, показало, что участие MBC в отзывных GC может варьироваться в зависимости от индивидуума. , в диапазоне от примерно 5%, пропорции, аналогичной той, что обнаружена у мышей, до ~ 65% у одного человека (8). Этот широкий диапазон не был повторен в наших моделях мышей. Ключевым неизвестным в этом исследовании была степень предшествующего контакта каждого человека с антигенами гриппа либо через инфекцию, либо через вакцинацию. При длительном воздействии могут образовываться специфические для гриппа компартменты МВС в крови, которые составляют >1% всех В-клеток (9). С другой стороны, более простые схемы воздействия, такие как вакцинация против ВПЧ, столбняка и ВГВ, генерируют гораздо более низкие частоты антиген-специфических MBC, от высоких десятков до нескольких сотен на миллион В-клеток, сравнимые с частотами, обнаруживаемыми после однократной иммунизации или инфицирования. у мышей (10-14).

Существует гипотеза о том, что широкий диапазон повторных попаданий MBC в GC отзыва, наблюдаемый после вакцинации человека против гриппа, отражает различия в истории воздействия антигенов гриппа на людей, а не более фундаментальные различия в биологии MBC между людьми и мышами. Ожидается, что результаты этого исследования будут иметь решающее значение для общего понимания вакцинации, а также для тех, кто стремится генерировать антитела, нейтрализующие грипп и ВИЧ (bNAb) путем вакцинации. Эти исследования также будут иметь решающее значение для определения степени, в которой мышиные модели надежно предсказывают реакции человека на клональном уровне, и поэтому их можно использовать для тестирования последовательных схем иммунизации.