Undersøgelse til evaluering af sikkerheden og tolerabiliteten af ​​TT-01488 hos patienter med B-celle malignitet

Inklusionskriterier:

1. Mænd og kvinder ≥ 18 år med histologisk eller cytologisk bekræftet R/R B-NHL, inklusive, men ikke begrænset til, kronisk lymfatisk leukæmi/lille lymfatisk leukæmi (CLL/SLL), Waldenström makroglobulinæmi (WM), follikulært lymfom (FL), marginal zone lymfom (MZL), diffuse stor-b-celle lymfomer (DLBCL) og transformeret lymfom, som svigtede eller er intolerante over for ≥ 1 tidligere standardbehandlingsregimer.

   Bemærkninger:

   • Patienter med tidligere behandling af BTK-hæmmere er kvalificerede
   • Patienter med lavgradigt lymfom skal udvikle sig og have behov for behandling:
   • Patienter med CLL skal have behandlingskrævende sygdom som specificeret i 2018 IWCLL Guidelines (bilag 5)
   • Patienter med B-celle NHL skal have målbar sygdom i henhold til Lugano-klassifikation 2014 (bilag 6)
   • Patienter med WM skal have et minimumsniveau af immunoglobulin M (IgM) i serum på ≥ 2 gange den øvre grænse for normal (ULN)
2. Kropsvægt ≥ 40 kg
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤ 2

4. Tilstrækkelig organfunktion, defineret af følgende laboratorieparametre:

   • Hæmatologisk:

     • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 750/ul, medmindre det skyldes knoglemarvspåvirkning på grund af sygdom
     • Blodplader ≥ 50.000/ul uden transfusion inden for 7 dage
     • Hæmoglobin ≥ 80 mg/dl uden transfusion inden for 7 dage

   • Koagulering:

     • Protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN
     • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN

   • Nyrefunktion:

     o Kreatininclearance ≥ 60 ml/min estimeret glomerulær filtrationshastighed baseret på Cockcroft-Gault formel eller 24-timers urinopsamling

   • Leverfunktion:

     • Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN (medmindre det skyldes Gilberts sygdom)
     • Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN, medmindre det er sygdomsrelateret
5. Aftale om at bruge prævention under undersøgelsen og indtil mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, hvis seksuelt aktiv og i stand til at føde børn
6. Villig og i stand til at deltage i alle nødvendige evalueringer og procedurer i undersøgelsesprotokollen, herunder at sluge tabletter uden besvær
7. Evne til at forstå formålet med og risiciene ved undersøgelsen og give underskrevet og dateret informeret samtykke og tilladelse til at bruge beskyttede sundhedsoplysninger (i overensstemmelse med nationale og lokale bestemmelser om beskyttelse af personlige oplysninger)

Ekskluderingskriterier:

1. Kvinder, der er gravide eller ammende
2. Tidligere malignitet, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, in situ livmoderhalskræft eller anden cancer, hvorfra forsøgspersonen har været sygdomsfri i mindst 2 år, eller som ikke vil begrænse overlevelsen til < 2 år (Bemærk: disse tilfælde skal drøftes med den medicinske monitor og/eller investigator)
3. En livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller organsystemdysfunktion, som efter investigatorens mening kunne kompromittere forsøgspersonens sikkerhed, forstyrre absorptionen eller metabolismen af ​​TT-01488 eller sætte undersøgelsens resultater i unødig risiko
4. Betydelig kardiovaskulær sygdom såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening eller signifikante screenings-EKG-abnormiteter inklusive venstre grenblok, 2. grads AV-blok type II, 3. grads blokering, bradykardi og korrigeret QT interval ved hjælp af Fridericia's Formula (QTcF) > 470 msek eller enhver klasse 3 eller 4 hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification
5. Malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, eller resektion af maven eller tyndtarmen eller colitis ulcerosa, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion
6. Enhver immunterapi, strålebehandling (bestråling med begrænset felt til palliation inden for 7 dage) eller eksperimentel terapi inden for 4 uger eller 5 halveringstider for kemoterapi og småmolekylære midler (alt efter hvad der er kortest), før første dosis af undersøgelseslægemidlet (kortikosteroider for sygdomsrelaterede symptomer tilladt, men kræver 1 uges udvaskning før administration af studielægemidlet)

7. Anamnese med allogen eller autolog stamcelletransplantation (SCT) eller kimær antigenreceptormodificeret T-celle (CAR-T) behandling inden for de seneste 60 dage eller med en af ​​følgende:

   • Aktiv graft versus værtssygdom (GvHD);
   • Cytopenier fra ufuldstændig genopretning af blodcelletal efter transplantation;
   • Behov for anti-cytokinbehandling for toksicitet fra CAR-T-terapi; resterende symptomer på neurotoksicitet > Grad 1 fra CAR-T-terapi;
   • Løbende immunsuppressiv behandling

8. Samtidig brug af forbudte lægemidler (afsnit 6.4.2), herunder:

   • Terapeutiske doser af warfarinnatrium (Coumadin®) eller andre antikoagulanter af coumarin-derivat
   • Medicin med kendt risiko for at forårsage QT-forlængelse eller Torsades de pointes
   • Stærke CYP3A-hæmmere og -inducere (skal seponeres i mindst 14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før undersøgelsesbehandling)
   • Protonpumpehæmmere, histamin-2-blokkere (H2-blokkere) og lokalt virkende antacida (Bemærk: For patienter, der er afhængige af denne klasse af medicin, kan patienter overvejes efter samråd med undersøgelsens investigator og sponsor. Se afsnit 6.4.2 for flere detaljer).
9. Centralnervesystemets involvering af lymfom
10. Grad ≥ 2 toksicitet (bortset fra alopeci), der fortsætter fra tidligere kræftbehandling, inklusive stråling
11. Kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) eller aktiv infektion med Cytomegalovirus (CMV), Hepatitis C Virus (HCV) eller Hepatitis B Virus (HBV) eller enhver ukontrolleret aktiv systemisk infektion
12. Større operation inden for 4 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet