Studie ter evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van TT-01488 bij patiënten met B-cel-maligniteiten

Inclusiecriteria:

1. Mannen en vrouwen ≥ 18 jaar met histologisch of cytologisch bevestigde R/R B-NHL, inclusief maar niet beperkt tot chronische lymfatische leukemie/kleine lymfatische leukemie (CLL/SLL), Waldenström macroglobulinemie (WM), folliculair lymfoom (FL), marginale zone lymfoom (MZL), diffuus grootcellig lymfoom (DLBCL) en getransformeerd lymfoom die faalden of intolerant waren voor ≥ 1 eerdere standaardbehandelingsregimes.

   Opmerkingen:

   • Patiënten die eerder met BTK-remmers zijn behandeld, komen in aanmerking
   • Patiënten met laaggradig lymfoom moeten progressief zijn en behandeling nodig hebben:
   • Patiënten met CLL moeten een ziekte hebben die behandeling vereist, zoals gespecificeerd in de IWCLL-richtlijnen van 2018 (bijlage 5)
   • Patiënten met B-cel NHL moeten een meetbare ziekte hebben volgens de Lugano-classificatie van 2014 (bijlage 6)
   • Patiënten met WM moeten een minimale serum immunoglobuline M (IgM)-spiegel van ≥ 2 keer de bovengrens van normaal (ULN) hebben
2. Lichaamsgewicht ≥ 40 kg
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van ≤ 2

4. Adequate orgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumparameters:

   • Hematologische:

     • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 750/ul, tenzij door beenmergbetrokkenheid als gevolg van ziekte
     • Bloedplaatjes ≥ 50.000/ul zonder transfusie binnen 7 dagen
     • Hemoglobine ≥ 80 mg/dl zonder transfusie binnen 7 dagen

   • coagulatie:

     • Protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN
     • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 × ULN

   • Nierfunctie:

     o Creatinineklaring ≥ 60 ml/min geschatte glomerulaire filtratiesnelheid op basis van Cockcroft-Gault-formule of 24-uurs urineverzameling

   • Lever functie:

     • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN (tenzij vanwege de ziekte van Gilbert)
     • Aspartaataminotransferase (ASAT) of alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 × ULN tenzij ziektegerelateerd
5. Overeenkomst om anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en tot ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel indien seksueel actief en in staat om kinderen te baren
6. Bereid en in staat om zonder problemen deel te nemen aan alle vereiste evaluaties en procedures in het onderzoeksprotocol, inclusief het slikken van tabletten
7. Mogelijkheid om het doel en de risico's van het onderzoek te begrijpen en ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming en autorisatie te geven voor het gebruik van beschermde gezondheidsinformatie (in overeenstemming met nationale en lokale privacyregelgeving)

Uitsluitingscriteria:

1. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
2. Eerdere maligniteit, met uitzondering van adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, in situ baarmoederhalskanker of andere kanker waarvan de proefpersoon ten minste 2 jaar ziektevrij is of die de overleving niet zal beperken tot < 2 jaar (Opmerking: deze gevallen moeten worden besproken met de medische monitor en/of onderzoeker)
3. Een levensbedreigende ziekte, medische aandoening of disfunctie van het orgaansysteem die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen, de absorptie of het metabolisme van TT-01488 kan verstoren of de onderzoeksresultaten in gevaar kan brengen
4. Significante cardiovasculaire aandoeningen zoals ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, congestief hartfalen of myocardinfarct binnen 6 maanden na screening, of significante screening-ECG-afwijkingen waaronder linkerbundeltakblok, 2e graads AV-blok type II, 3e graads blok, bradycardie en gecorrigeerde QT interval volgens Fridericia's formule (QTcF) > 470 msec, of een hartaandoening van klasse 3 of 4 zoals gedefinieerd door de functionele classificatie van de New York Heart Association
5. Malabsorptiesyndroom, ziekte die de gastro-intestinale functie significant aantast, of resectie van de maag of dunne darm of colitis ulcerosa, symptomatische inflammatoire darmaandoening, of gedeeltelijke of volledige darmobstructie
6. Elke immunotherapie, radiotherapie (bestraling met beperkt veld voor palliatie binnen 7 dagen), of experimentele therapie binnen 4 weken, of 5-halfwaardetijden voor chemotherapie en kleinmoleculaire middelen (afhankelijk van welke korter is), vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (corticosteroïden voor ziektegerelateerde symptomen zijn toegestaan, maar vereisen 1 week wash-out vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel)

7. Geschiedenis van allogene of autologe stamceltransplantatie (SCT) of chimere antigeenreceptor-gemodificeerde T-celtherapie (CAR-T) in de afgelopen 60 dagen of met een van de volgende:

   • Actieve graft-versus-hostziekte (GvHD);
   • Cytopenieën door onvolledig herstel van het aantal bloedcellen na transplantatie;
   • Behoefte aan anti-cytokinetherapie voor toxiciteit van CAR-T-therapie; resterende symptomen van neurotoxiciteit > Graad 1 van CAR-T-therapie;
   • Doorlopende immunosuppressieve therapie

8. Gelijktijdig gebruik van verboden medicijnen (rubriek 6.4.2), waaronder:

   • Therapeutische doses warfarine-natrium (Coumadin®) of andere coumarine-afgeleide anticoagulantia
   • Medicijnen met een bekend risico om QT-verlenging of torsades de pointes te veroorzaken
   • Sterke CYP3A-remmers en -inductoren (moeten worden stopgezet gedurende ten minste 14 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, vóór de onderzoeksbehandeling)
   • Protonpompremmers, histamine-2-blokkers (H2-blokkers) en lokaal werkende antacida (Opmerking: voor patiënten die afhankelijk zijn van deze klasse van medicijnen, kunnen patiënten worden overwogen na overleg met de onderzoeksonderzoeker en sponsor. Zie Sectie 6.4.2 voor meer details).
9. Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel door lymfoom
10. Graad ≥ 2 toxiciteit (anders dan alopecia) voortzetting van eerdere antikankertherapie, inclusief bestraling
11. Bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve infectie met Cytomegalovirus (CMV), hepatitis C-virus (HCV) of hepatitis B-virus (HBV), of een ongecontroleerde actieve systemische infectie
12. Grote operatie binnen 4 weken voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel