Исследование по оценке безопасности и переносимости TT-01488 у пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины ≥ 18 лет с гистологически или цитологически подтвержденным R/R B-NHL, включая, помимо прочего, хронический лимфолейкоз/малый лимфолейкоз (CLL/SLL), макроглобулинемию Вальденстрема (WM), фолликулярную лимфому (FL), лимфома маргинальной зоны (MZL), диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL) и трансформированная лимфома, при неэффективности или непереносимости ≥ 1 предшествующего стандартного режима лечения.

   Примечания:

   • Пациенты с предшествующим лечением ингибиторами BTK имеют право
   • Пациенты с лимфомой низкой степени злокачественности должны прогрессировать и нуждаться в лечении:
   • Пациенты с ХЛЛ должны иметь заболевание, требующее лечения, как указано в Руководстве IWCLL 2018 г. (Приложение 5).
   • Пациенты с В-клеточной НХЛ должны иметь измеримое заболевание в соответствии с Классификацией Лугано 2014 г. (Приложение 6).
   • Пациенты с БВ должны иметь минимальный уровень сывороточного иммуноглобулина М (IgM) в ≥ 2 раз превышающий верхнюю границу нормы (ВГН).
2. Масса тела ≥ 40 кг
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2

4. Адекватная функция органов, определяемая по следующим лабораторным показателям:

   • Гематологические:

     • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 750/мкл, за исключением случаев поражения костного мозга вследствие заболевания
     • Тромбоциты ≥ 50 000/мкл без переливания в течение 7 дней
     • Гемоглобин ≥ 80 мг/дл без переливания в течение 7 дней

   • Коагуляция:

     • Протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН
     • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН

   • Почечная функция:

     o Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин расчетная скорость клубочковой фильтрации на основе формулы Кокрофта-Голта или 24-часового сбора мочи

   • Функция печени:

     • Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН (за исключением случаев, связанных с болезнью Жильбера)
     • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН, если не связано с заболеванием
5. Согласие на использование контрацепции во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата, если вы ведете половую жизнь и способны иметь детей
6. Желание и способность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах в протоколе исследования, включая проглатывание таблеток без затруднений
7. Способность понять цель и риски исследования и предоставить подписанное и датированное информированное согласие и разрешение на использование защищенной медицинской информации (в соответствии с национальными и местными правилами конфиденциальности)

Критерий исключения:

1. Женщины, которые беременны или кормят грудью
2. Злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением адекватно леченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ или другого рака, от которого субъект был здоров в течение как минимум 2 лет или который не ограничивает выживаемость до < 2 лет (Примечание: эти случаи должны обсуждаться с медицинским наблюдателем и/или следователем)
3. Опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта, помешать абсорбции или метаболизму TT-01488 или подвергнуть неоправданному риску результаты исследования.
4. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая или симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или значительные отклонения ЭКГ при скрининге, включая блокаду левой ножки пучка Гиса, АВ-блокаду 2-й степени типа II, блокаду 3-й степени, брадикардию и корригированный интервал QT интервал с использованием формулы Фридериции (QTcF)> 470 мс или любое сердечное заболевание класса 3 или 4, как определено функциональной классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
5. Синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, или язвенный колит, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника или частичная или полная кишечная непроходимость
6. Любая иммунотерапия, радиотерапия, лучевая терапия (облучение ограниченным полем для паллиативного лечения в течение 7 дней) или экспериментальная терапия в течение 4 недель или 5 периодов полураспада для химиотерапии и низкомолекулярных агентов (в зависимости от того, что короче) перед первой дозой исследуемого препарата (кортикостероиды для симптомы, связанные с заболеванием, допускаются, но требуют 1-недельного вымывания перед введением исследуемого препарата)

7. История аллогенной или аутологичной трансплантации стволовых клеток (SCT) или терапии Т-клетками, модифицированными химерным антигенным рецептором (CAR-T), в течение последних 60 дней или с любым из следующего:

   • активная реакция «трансплантат против хозяина» (GvHD);
   • Цитопении из-за неполного восстановления числа клеток крови после трансплантации;
   • Необходимость антицитокиновой терапии при токсичности терапии CAR-T; остаточные симптомы нейротоксичности >1 степени после терапии CAR-T;
   • Постоянная иммуносупрессивная терапия

8. Одновременный прием запрещенных препаратов (раздел 6.4.2), в том числе:

   • Терапевтические дозы варфарина натрия (Coumadin®) или любых других антикоагулянтов, производных кумарина
   • Лекарства с известным риском удлинения интервала QT или пируэтной тахикардии
   • Сильные ингибиторы и индукторы CYP3A (необходимо прекратить прием как минимум за 14 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до начала исследуемого лечения)
   • Ингибиторы протонной помпы, блокаторы гистамина-2 (Н2-блокаторы) и антациды местного действия (Примечание: для пациентов, которые зависят от этого класса лекарств, пациенты могут быть рассмотрены после консультации с исследователем исследования и спонсором. См. раздел 6.4.2 для более подробной информации).
9. Поражение центральной нервной системы лимфомой
10. Токсичность ≥ 2 степени (кроме алопеции), продолжающаяся после предшествующей противоопухолевой терапии, включая лучевую терапию.
11. Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активной инфекции цитомегаловирусом (ЦМВ), вирусом гепатита С (ВГС) или вирусом гепатита В (ВГВ), или любой неконтролируемой активной системной инфекцией
12. Серьезная операция в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата