Studie zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von TT-01488 bei Patienten mit B-Zell-Malignomen

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen ≥ 18 Jahre mit histologisch oder zytologisch bestätigtem R/R B-NHL, einschließlich, aber nicht beschränkt auf chronische lymphatische Leukämie/kleine lymphatische Leukämie (CLL/SLL), Waldenström-Makroglobulinämie (WM), follikuläres Lymphom (FL), Marginalzonen-Lymphom (MZL), diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) und transformiertes Lymphom, bei denen ≥ 1 vorheriges Standardbehandlungsschema versagt hat oder das nicht vertragen wurde.

   Anmerkungen:

   • Patienten mit vorheriger Behandlung mit BTK-Inhibitoren sind geeignet
   • Patienten mit niedriggradigem Lymphom müssen Fortschritte machen und müssen behandelt werden:
   • Patienten mit CLL müssen eine behandlungsbedürftige Krankheit haben, wie in den IWCLL-Richtlinien von 2018 (Anhang 5) angegeben.
   • Patienten mit B-Zell-NHL müssen gemäß Lugano-Klassifikation 2014 (Anhang 6) eine messbare Erkrankung aufweisen
   • Patienten mit MW müssen einen minimalen Serum-Immunglobulin-M (IgM)-Spiegel von ≥ 2-mal der Obergrenze des Normalwerts (ULN) aufweisen
2. Körpergewicht ≥ 40 kg
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2

4. Ausreichende Organfunktion, definiert durch folgende Laborparameter:

   • Hämatologie:

     • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 750/ul, außer aufgrund einer krankheitsbedingten Beteiligung des Knochenmarks
     • Thrombozyten ≥ 50.000/ul ohne Transfusion innerhalb von 7 Tagen
     • Hämoglobin ≥ 80 mg/dl ohne Transfusion innerhalb von 7 Tagen

   • Gerinnung:

     • Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN
     • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN

   • Nierenfunktion:

     o Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min geschätzte glomeruläre Filtrationsrate basierend auf der Cockcroft-Gault-Formel oder 24-Stunden-Urinsammlung

   • Leberfunktion:

     • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (außer aufgrund von Gilbert-Krankheit)
     • Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN, sofern nicht krankheitsbedingt
5. Zustimmung zur Anwendung von Verhütungsmitteln während der Studie und bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, wenn sexuell aktiv und in der Lage, Kinder zu gebären
6. Bereit und in der Lage, an allen erforderlichen Bewertungen und Verfahren im Studienprotokoll teilzunehmen, einschließlich des problemlosen Schluckens von Tabletten
7. Fähigkeit, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und eine unterschriebene und datierte Einverständniserklärung und Genehmigung zur Verwendung geschützter Gesundheitsinformationen (in Übereinstimmung mit den nationalen und lokalen Datenschutzbestimmungen) bereitzustellen

Ausschlusskriterien:

1. Frauen, die schwanger sind oder stillen
2. Frühere Malignität, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervixkarzinom oder anderen Krebsarten, von denen das Subjekt seit mindestens 2 Jahren krankheitsfrei ist oder die das Überleben nicht auf < 2 Jahre beschränken (Hinweis: diese Fälle müssen mit dem Medical Monitor und/oder Investigator besprochen werden)
3. Eine lebensbedrohliche Krankheit, ein medizinischer Zustand oder eine Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden, die Absorption oder den Metabolismus von TT-01488 beeinträchtigen oder die Studienergebnisse einem unangemessenen Risiko aussetzen könnten
4. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, kongestive Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder signifikante Screening-EKG-Anomalien, einschließlich Linksschenkelblock, AV-Block 2. Grades Typ II, Block 3. Grades, Bradykardie und korrigiertes QT Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 470 ms oder einer Herzerkrankung der Klasse 3 oder 4 gemäß der Definition der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association
5. Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms oder Colitis ulcerosa, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss
6. Jede Immuntherapie, Strahlentherapie (Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung innerhalb von 7 Tagen) oder experimentelle Therapie innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten für Chemotherapie und niedermolekulare Wirkstoffe (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (Kortikosteroide für krankheitsbedingte Symptome erlaubt, erfordern aber eine einwöchige Auswaschung vor der Verabreichung des Studienmedikaments)

7. Vorgeschichte einer allogenen oder autologen Stammzelltransplantation (SCT) oder chimären Antigenrezeptor-modifizierten T-Zell (CAR-T)-Therapie innerhalb der letzten 60 Tage oder mit einem der folgenden:

   • Aktive Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD);
   • Zytopenien durch unvollständige Wiederherstellung des Blutbildes nach der Transplantation;
   • Notwendigkeit einer Anti-Zytokin-Therapie wegen Toxizität durch CAR-T-Therapie; Restsymptome einer Neurotoxizität > Grad 1 durch CAR-T-Therapie;
   • Laufende immunsuppressive Therapie

8. Gleichzeitige Anwendung von verbotenen Medikamenten (Abschnitt 6.4.2), einschließlich:

   • Therapeutische Dosen von Warfarin-Natrium (Coumadin®) oder anderen von Cumarin abgeleiteten Antikoagulanzien
   • Medikamente mit bekanntem Risiko, QT-Verlängerung oder Torsades de Pointes zu verursachen
   • Starke CYP3A-Hemmer und -Induktoren (muss vor der Studienbehandlung für mindestens 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten abgesetzt werden, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist)
   • Protonenpumpenhemmer, Histamin-2-Blocker (H2-Blocker) und lokal wirkende Antazida (Hinweis: Bei Patienten, die von dieser Medikamentenklasse abhängig sind, können Patienten nach Rücksprache mit dem Prüfarzt und dem Sponsor der Studie in Betracht gezogen werden. Siehe Abschnitt 6.4.2 für weitere Details).
9. Beteiligung des Zentralnervensystems durch Lymphom
10. Toxizität Grad ≥ 2 (außer Alopezie), die von einer vorherigen Krebstherapie, einschließlich Bestrahlung, fortgeführt wird
11. Bekannte Geschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder aktive Infektion mit Cytomegalovirus (CMV), Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus (HBV) oder einer unkontrollierten aktiven systemischen Infektion
12. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments