Estudio para evaluar la seguridad y tolerabilidad de TT-01488 en pacientes con neoplasias malignas de células B

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres ≥ 18 años de edad con R/R B-NHL confirmado histológica o citológicamente, que incluye, entre otros, leucemia linfocítica crónica/leucemia linfocítica pequeña (CLL/SLL), macroglobulinemia de Waldenström (WM), linfoma folicular (FL), linfoma de la zona marginal (MZL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) y linfoma transformado que fracasaron o son intolerantes a ≥ 1 régimen previo de atención estándar.

   Notas:

   • Los pacientes con tratamiento previo de inhibidores de BTK son elegibles
   • Los pacientes con linfoma de bajo grado deben estar progresando y requiriendo tratamiento:
   • Los pacientes con CLL deben tener una enfermedad que requiera tratamiento como se especifica en las Pautas IWCLL de 2018 (Apéndice 5)
   • Los pacientes con LNH de células B deben tener una enfermedad medible según la Clasificación de Lugano de 2014 (Apéndice 6)
   • Los pacientes con WM deben tener un nivel mínimo de inmunoglobulina M (IgM) en suero de ≥ 2 veces el límite superior normal (LSN)
2. Peso corporal ≥ 40 kg
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 2

4. Función adecuada del órgano, definida por los siguientes parámetros de laboratorio:

   • hematológico:

     • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 750/ul, a menos que se deba a afectación de la médula ósea por enfermedad
     • Plaquetas ≥ 50.000/ul sin transfusión en 7 días
     • Hemoglobina ≥ 80 mg/dl sin transfusión dentro de los 7 días

   • Coagulación:

     • Tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN
     • Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN

   • Función renal:

     o Depuración de creatinina ≥ 60 ml/min tasa de filtración glomerular estimada basada en la fórmula de Cockcroft-Gault o recolección de orina de 24 horas

   • Función del hígado:

     • Bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN (a menos que se deba a la enfermedad de Gilbert)
     • Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN a menos que esté relacionado con una enfermedad
5. Acuerdo para usar anticonceptivos durante el estudio y hasta al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio si es sexualmente activa y puede tener hijos
6. Dispuesto y capaz de participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos en el protocolo del estudio, incluida la deglución de tabletas sin dificultad
7. Capacidad para comprender el propósito y los riesgos del estudio y proporcionar un consentimiento informado firmado y fechado y una autorización para usar la información de salud protegida (de acuerdo con las regulaciones nacionales y locales de privacidad de los sujetos)

Criterio de exclusión:

1. Mujeres embarazadas o lactantes
2. Neoplasia maligna previa, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ u otro cáncer del que el sujeto haya estado libre de enfermedad durante al menos 2 años o que no limite la supervivencia a < 2 años (Nota: estos casos deben ser discutidos con el Monitor Médico y/o Investigador)
3. Una enfermedad, afección médica o disfunción de un sistema orgánico potencialmente mortal que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o el metabolismo de TT-01488 o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
4. Enfermedad cardiovascular significativa, como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o anomalías significativas en el ECG de detección, incluido bloqueo de rama izquierda, bloqueo AV de segundo grado tipo II, bloqueo de tercer grado, bradicardia y QT corregido intervalo utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 o 4 según lo definido por la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York
5. Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal o resección del estómago o del intestino delgado o colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática u obstrucción intestinal parcial o completa
6. Cualquier inmunoterapia, radioterapia (radiación de campo limitado para paliación dentro de los 7 días) o terapia experimental dentro de las 4 semanas, o 5 vidas medias para quimioterapia y agentes de molécula pequeña (lo que sea más corto), antes de la primera dosis del fármaco del estudio (corticosteroides para se permiten síntomas relacionados con la enfermedad, pero requieren un lavado de 1 semana antes de la administración del fármaco del estudio)

7. Antecedentes de trasplante alogénico o autólogo de células madre (SCT) o terapia de células T modificadas con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) en los últimos 60 días o con cualquiera de los siguientes:

   • enfermedad activa de injerto contra huésped (EICH);
   • Citopenias por recuperación incompleta del recuento de células sanguíneas después del trasplante;
   • Necesidad de terapia anti-citocinas para la toxicidad de la terapia CAR-T; síntomas residuales de neurotoxicidad > Grado 1 de la terapia CAR-T;
   • Terapia inmunosupresora en curso

8. Uso concomitante de medicamentos prohibidos (Sección 6.4.2), incluidos:

   • Dosis terapéuticas de warfarina sódica (Coumadin®) o cualquier otro anticoagulante derivado de la cumarina
   • Medicamentos con riesgo conocido de causar prolongación del intervalo QT o Torsades de pointes
   • Inhibidores e inductores potentes de CYP3A (deben interrumpirse durante al menos 14 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes del tratamiento del estudio)
   • Inhibidores de la bomba de protones, bloqueadores de histamina-2 (bloqueadores H2) y antiácidos de acción local (Nota: para los pacientes que dependen de esta clase de medicamentos, los pacientes pueden ser considerados después de consultar con el investigador del estudio y el Patrocinador. Consulte la Sección 6.4.2 para obtener más detalles).
9. Compromiso del sistema nervioso central por linfoma
10. Toxicidad de grado ≥ 2 (distinta de la alopecia) continuada por una terapia anticancerígena previa, incluida la radiación
11. Antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa por citomegalovirus (CMV), virus de la hepatitis C (VHC) o virus de la hepatitis B (VHB), o cualquier infección sistémica activa no controlada
12. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio