Studio per valutare la sicurezza e la tollerabilità di TT-01488 in pazienti con neoplasie a cellule B

Criterio di inclusione:

1. Uomini e donne di età ≥ 18 anni con R/R B-NHL confermato istologicamente o citologicamente, inclusi ma non limitati a leucemia linfocitica cronica/piccola leucemia linfocitica (CLL/SLL), macroglobulinemia di Waldenström (WM), linfoma follicolare (FL), linfoma della zona marginale (MZL), linfomi diffusi a grandi cellule b (DLBCL) e linfoma trasformato che hanno fallito o sono intolleranti a ≥ 1 precedente regime di cura standard.

   Appunti:

   • Sono ammissibili i pazienti con precedente trattamento con inibitori BTK
   • I pazienti con linfoma di basso grado devono essere in progressione e richiedere un trattamento:
   • I pazienti con CLL devono avere una malattia che richieda un trattamento come specificato nelle linee guida IWCLL 2018 (Appendice 5)
   • I pazienti con NHL a cellule B devono avere una malattia misurabile secondo la classificazione di Lugano 2014 (Appendice 6)
   • I pazienti con WM devono avere un livello minimo di immunoglobuline sieriche M (IgM) ≥ 2 volte il limite superiore della norma (ULN)
2. Peso corporeo ≥ 40 kg
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

4. Adeguata funzionalità degli organi, definita dai seguenti parametri di laboratorio:

   • Ematologico:

     • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 750/ul, a meno che non sia dovuta a coinvolgimento del midollo osseo dovuto a malattia
     • Piastrine ≥ 50.000/ul senza trasfusione entro 7 giorni
     • Emoglobina ≥ 80 mg/dl senza trasfusione entro 7 giorni

   • Coagulazione:

     • Tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN
     • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN

   • Funzione renale:

     o Clearance della creatinina ≥ 60 mL/min velocità di filtrazione glomerulare stimata in base alla formula di Cockcroft-Gault o alla raccolta delle urine delle 24 ore

   • Funzionalità epatica:

     • Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (a meno che non sia dovuta alla malattia di Gilbert)
     • Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN a meno che non sia correlato alla malattia
5. Accordo per l'uso della contraccezione durante lo studio e fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio se sessualmente attivo e in grado di avere figli
6. Disponibilità e capacità di partecipare a tutte le valutazioni e procedure richieste nel protocollo dello studio, inclusa la deglutizione delle compresse senza difficoltà
7. Capacità di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e fornire il consenso informato firmato e datato e l'autorizzazione all'utilizzo di informazioni sanitarie protette (in conformità con le normative nazionali e locali sulla privacy in materia)

Criteri di esclusione:

1. Donne in gravidanza o in allattamento
2. Tumore maligno pregresso, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ o altro tumore da cui il soggetto è libero da malattia da almeno 2 anni o che non limiterà la sopravvivenza a < 2 anni (Nota: questi casi devono essere discussi con il Medical Monitor e/o Investigator)
3. Una malattia pericolosa per la vita, una condizione medica o una disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo di TT-01488 o mettere a rischio indebito i risultati dello studio
4. Malattie cardiovascolari significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o anomalie significative dell'ECG di screening tra cui blocco di branca sinistra, blocco AV di 2° grado di tipo II, blocco di 3° grado, bradicardia e QT corretto intervallo utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 470 msec o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association
5. Sindrome da malassorbimento, malattia che influisce in modo significativo sulla funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue o colite ulcerosa, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o ostruzione intestinale parziale o completa
6. Qualsiasi immunoterapia, radioterapia (radiazioni a campo limitato per palliazione entro 7 giorni) o terapia sperimentale entro 4 settimane o 5 emivite per chemioterapia e agenti a piccole molecole (a seconda di quale sia più breve), prima della prima dose del farmaco in studio (corticosteroidi per sintomi correlati alla malattia consentiti ma richiedono un periodo di sospensione di 1 settimana prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio)

7. Storia di trapianto allogenico o autologo di cellule staminali (SCT) o terapia con cellule T modificate con recettore dell'antigene chimerico (CAR-T) negli ultimi 60 giorni o con uno qualsiasi dei seguenti:

   • Malattia attiva del trapianto contro l'ospite (GvHD);
   • Citopenie da recupero incompleto della conta delle cellule del sangue dopo il trapianto;
   • Necessità di terapia anti-citochinica per tossicità da terapia CAR-T; sintomi residui di neurotossicità > Grado 1 dalla terapia CAR-T;
   • Terapia immunosoppressiva in corso

8. Uso concomitante di farmaci proibiti (Sezione 6.4.2), tra cui:

   • Dosi terapeutiche di warfarin sodico (Coumadin®) o di qualsiasi altro anticoagulante cumarino-derivato
   • Farmaci con rischio noto di causare un prolungamento dell'intervallo QT o torsioni di punta
   • Forti inibitori e induttori del CYP3A (devono essere interrotti per almeno 14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima del trattamento in studio)
   • Inibitori della pompa protonica, bloccanti dell'istamina-2 (bloccanti H2) e antiacidi ad azione locale (Nota: per i pazienti che dipendono da questa classe di farmaci, i pazienti possono essere presi in considerazione dopo aver consultato lo sperimentatore dello studio e lo sponsor. Vedere la Sezione 6.4.2 per maggiori dettagli).
9. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale da parte del linfoma
10. Tossicità di grado ≥ 2 (diversa dall'alopecia) che continua da una precedente terapia antitumorale, comprese le radiazioni
11. Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione attiva da citomegalovirus (CMV), virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV) o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata
12. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio