Studie k hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti TT-01488 u pacientů s malignitami B-buněk

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let s histologicky nebo cytologicky potvrzenou R/R B-NHL, včetně, ale bez omezení na ně, chronické lymfocytární leukémie/smalolymfocytární leukémie (CLL/SLL), Waldenströmovy makroglobulinémie (WM), folikulárního lymfomu (FL), lymfom marginální zóny (MZL), difuzní velkobuněčné lymfomy b (DLBCL) a transformovaný lymfom, u kterých selhal nebo netolerují ≥ 1 předchozí standardní režimy péče.

   Poznámky:

   • Vhodné jsou pacienti s předchozí léčbou inhibitory BTK
   • Pacienti s lymfomem nízkého stupně musí progredovat a vyžadují léčbu:
   • Pacienti s CLL musí mít onemocnění vyžadující léčbu, jak je uvedeno v pokynech IWCLL z roku 2018 (příloha 5)
   • Pacienti s B-buněčným NHL musí mít měřitelné onemocnění podle Luganské klasifikace z roku 2014 (Příloha 6)
   • Pacienti s WM musí mít minimální hladinu imunoglobulinu M (IgM) v séru ≥ 2násobek horní hranice normálu (ULN)
2. Tělesná hmotnost ≥ 40 kg
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

4. Přiměřená funkce orgánů definovaná následujícími laboratorními parametry:

   • Hematologické:

     • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 750/ul, pokud není způsoben postižením kostní dřeně v důsledku onemocnění
     • Krevní destičky ≥ 50 000/ul bez transfuze do 7 dnů
     • Hemoglobin ≥ 80 mg/dl bez transfuze do 7 dnů

   • Koagulace:

     • Protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN
     • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN

   • Funkce ledvin:

     o Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min odhadovaná rychlost glomerulární filtrace na základě Cockcroft-Gaultova vzorce nebo 24hodinového sběru moči

   • Funkce jater:

     • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (pokud není způsoben Gilbertovou chorobou)
     • Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN, pokud to nesouvisí s onemocněním
5. Souhlas s používáním antikoncepce během studie a nejméně 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku, pokud jste sexuálně aktivní a můžete mít děti
6. Ochota a schopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů v protokolu studie včetně polykání tablet bez potíží
7. Schopnost porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas a oprávnění používat chráněné zdravotní informace (v souladu s národními a místními předpisy na ochranu soukromí subjektů)

Kritéria vyloučení:

1. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
2. Předchozí malignita, s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže, in situ rakoviny děložního čípku nebo jiné rakoviny, u které byl subjekt bez onemocnění alespoň 2 roky nebo která neomezí přežití na < 2 roky (Poznámka: tyto případy musí být projednány s lékařským monitorem a/nebo zkoušejícím)
3. Život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, která by podle názoru zkoušejícího mohla ohrozit bezpečnost subjektu, narušit absorpci nebo metabolismus TT-01488 nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku
4. Významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo významné abnormality screeningového EKG včetně blokády levého raménka, AV blokády 2. stupně typu II, blokády 3. stupně, bradykardie a korigovaného QT interval pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) > 470 ms, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association
5. Malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva nebo ulcerózní kolitida, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce
6. Jakákoli imunoterapie, radioterapie (ozařování v omezeném poli pro paliaci do 7 dnů) nebo experimentální terapie během 4 týdnů nebo 5 poločasů pro chemoterapii a přípravky s malými molekulami (podle toho, co je kratší), před první dávkou studovaného léku (kortikosteroidy pro symptomy související s onemocněním jsou povoleny, ale vyžadují 1 týdenní vymývání před podáním studovaného léku)

7. Anamnéza alogenní nebo autologní transplantace kmenových buněk (SCT) nebo terapie T-buňkami modifikovanými chimérickým antigenním receptorem (CAR-T) během posledních 60 dnů nebo s některým z následujících stavů:

   • Aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GvHD);
   • Cytopenie z neúplného obnovení počtu krevních buněk po transplantaci;
   • Potřeba anticytokinové terapie pro toxicitu z terapie CAR-T; reziduální příznaky neurotoxicity > 1. stupeň z terapie CAR-T;
   • Pokračující imunosupresivní léčba

8. Současné užívání zakázaných léků (oddíl 6.4.2), včetně:

   • Terapeutické dávky warfarinu sodného (Coumadin®) nebo jiných antikoagulancií odvozených od kumarinu
   • Léky se známým rizikem způsobit prodloužení QT intervalu nebo Torsades de pointes
   • Silné inhibitory a induktory CYP3A (před studijní léčbou musí být vysazeny alespoň na 14 dní nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší)
   • Inhibitory protonové pumpy, blokátory histaminu-2 (H2 blokátory) a lokálně působící antacida (Poznámka: U pacientů, kteří jsou závislí na této třídě léků, mohou být pacienti zváženi po konzultaci se zkoušejícím studie a sponzorem). Další podrobnosti naleznete v části 6.4.2).
9. Postižení centrálního nervového systému lymfomem
10. Toxicita ≥ 2. stupně (jiná než alopecie) pokračující po předchozí protinádorové léčbě, včetně ozařování
11. Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekce cytomegalovirem (CMV), virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV) nebo jakoukoli nekontrolovanou aktivní systémovou infekcí
12. Velká operace během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku