Étude pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité du TT-01488 chez les patients atteints de tumeurs malignes à cellules B

Critère d'intégration:

1. Hommes et femmes ≥ 18 ans atteints de LNH-B R/R confirmé histologiquement ou cytologiquement, y compris, mais sans s'y limiter, la leucémie lymphoïde chronique/leucémie à petits lymphocytes (CLL/SLL), la macroglobulinémie de Waldenström (MW), le lymphome folliculaire (LF), lymphome de la zone marginale (MZL), lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) et lymphome transformé qui ont échoué ou sont intolérants à ≥ 1 traitement standard antérieur.

   Remarques:

   • Les patients ayant déjà reçu un traitement par inhibiteurs de la BTK sont éligibles
   • Les patients atteints d'un lymphome de bas grade doivent progresser et nécessiter un traitement :
   • Les patients atteints de LLC doivent avoir une maladie nécessitant un traitement tel que spécifié dans les directives IWCLL 2018 (annexe 5)
   • Les patients atteints de LNH à cellules B doivent avoir une maladie mesurable selon la classification de Lugano 2014 (annexe 6)
   • Les patients atteints de MW doivent avoir un niveau minimum d'immunoglobuline M (IgM) sérique ≥ 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
2. Poids corporel ≥ 40 kg
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

4. Fonction organique adéquate, définie par les paramètres de laboratoire suivants :

   • Hématologique :

     • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 750/ul, sauf en cas d'atteinte de la moelle osseuse due à une maladie
     • Plaquettes ≥ 50 000/ul sans transfusion dans les 7 jours
     • Hémoglobine ≥ 80 mg/dl sans transfusion dans les 7 jours

   • Coagulation:

     • Temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 × LSN
     • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN

   • Fonction rénale:

     o Clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min débit de filtration glomérulaire estimé basé sur la formule Cockcroft-Gault ou la collecte d'urine sur 24 heures

   • La fonction hépatique:

     • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (sauf si elle est due à la maladie de Gilbert)
     • Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN, sauf si lié à la maladie
5. Accord d'utiliser une contraception pendant l'étude et jusqu'à au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude si sexuellement actif et capable de porter des enfants
6. Volonté et capable de participer à toutes les évaluations et procédures requises dans le protocole d'étude, y compris avaler des comprimés sans difficulté
7. Capacité à comprendre le but et les risques de l'étude et à fournir un consentement éclairé signé et daté et une autorisation d'utiliser des informations de santé protégées (conformément aux réglementations nationales et locales sur la confidentialité des sujets)

Critère d'exclusion:

1. Femmes enceintes ou allaitantes
2. Malignité antérieure, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un cancer du col de l'utérus in situ ou d'un autre cancer dont le sujet est indemne depuis au moins 2 ans ou qui ne limitera pas la survie à < 2 ans (Remarque : ces cas doivent être discutés avec le Moniteur Médical et/ou l'Investigateur)
3. Une maladie potentiellement mortelle, une condition médicale ou un dysfonctionnement du système organique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet, interférer avec l'absorption ou le métabolisme du TT-01488, ou mettre les résultats de l'étude à un risque indu
4. Maladie cardiovasculaire importante telle qu'arythmies non contrôlées ou symptomatiques, insuffisance cardiaque congestive ou infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage, ou anomalies importantes de l'ECG de dépistage, y compris bloc de branche gauche, bloc AV du 2e degré de type II, bloc du 3e degré, bradycardie et QT corrigé intervalle utilisant la formule de Fridericia (QTcF) > 470 msec, ou toute maladie cardiaque de classe 3 ou 4 telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association
5. Syndrome de malabsorption, maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, ou résection de l'estomac ou de l'intestin grêle ou colite ulcéreuse, maladie intestinale inflammatoire symptomatique ou occlusion intestinale partielle ou complète
6. Toute immunothérapie, radiothérapie (rayonnement à champ limité pour les soins palliatifs dans les 7 jours) ou thérapie expérimentale dans les 4 semaines, ou 5 demi-vies pour la chimiothérapie et les agents à petites molécules (selon la plus courte des deux), avant la première dose du médicament à l'étude (corticostéroïdes pour les symptômes liés à la maladie sont autorisés mais nécessitent un sevrage d'une semaine avant l'administration du médicament à l'étude)

7. Antécédents de greffe de cellules souches allogéniques ou autologues (SCT) ou de thérapie par lymphocytes T modifiés par les récepteurs antigéniques chimériques (CAR-T) au cours des 60 derniers jours ou avec l'un des éléments suivants :

   • Maladie active du greffon contre l'hôte (GvHD);
   • Cytopénies dues à une récupération incomplète du nombre de cellules sanguines après la greffe ;
   • Nécessité d'une thérapie anti-cytokine pour la toxicité de la thérapie CAR-T ; symptômes résiduels de neurotoxicité > Grade 1 de la thérapie CAR-T ;
   • Traitement immunosuppresseur en cours

8. Utilisation concomitante de médicaments interdits (section 6.4.2), y compris :

   • Doses thérapeutiques de warfarine sodique (Coumadin®) ou de tout autre anticoagulant dérivé de la coumarine
   • Médicaments à risque connu de provoquer un allongement de l'intervalle QT ou des torsades de pointes
   • Inhibiteurs et inducteurs puissants du CYP3A (doivent être interrompus pendant au moins 14 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant le traitement à l'étude)
   • Inhibiteurs de la pompe à protons, bloqueurs de l'histamine-2 (bloquants H2) et antiacides à action locale (Remarque : pour les patients qui dépendent de cette classe de médicaments, les patients peuvent être pris en considération après avoir consulté l'investigateur de l'étude et le promoteur. Voir la section 6.4.2 pour plus de détails).
9. Atteinte du système nerveux central par le lymphome
10. Toxicité de grade ≥ 2 (autre que l'alopécie) persistant d'un traitement anticancéreux antérieur, y compris la radiothérapie
11. Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'infection active par le cytomégalovirus (CMV), le virus de l'hépatite C (VHC) ou le virus de l'hépatite B (VHB), ou toute infection systémique active non contrôlée
12. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude